Science子刊：颠覆黑色素瘤“DNA突变“”机制

一项新的研究报告称，导致黑色素瘤的突变源于阳光推动下DNA的化学转化，而不仅仅是先前认为的DNA复制错误。这一发现颠覆了长期以来对该疾病潜在机制的信念，强化了预防工作的重要性，并为研究其他类型癌症的起源提供了一条前进的道路。

　　

这一发现颠覆了人们长期以来对这种疾病背后机制的看法，强化了预防工作的重要性，并为研究其他类型癌症的起源提供了一条道路。

癌症是由DNA突变导致的，基因突变使得有缺陷的细胞存活并入侵其他组织。然而，在大多数情况下，这些突变的来源尚不清楚，这使治疗和预防方法的发展复杂化，”VAI教授和该研究的通讯作者Gerd Pfeifer博士说。“在黑色素瘤中，我们现在已经证明，阳光损伤通过创造‘预突变’来启动DNA，然后在DNA复制期间让位于完全突变。”

黑色素瘤是一种严重的皮肤癌，开始于产生色素的皮肤细胞。虽然黑色素瘤不像其他类型的皮肤癌那么常见，但它更有可能扩散和侵袭其他组织，这大大降低了患者的生存率。此前的大规模测序研究表明，在所有癌症中，黑色素瘤具有最多的DNA突变。和其他皮肤癌一样，黑色素瘤与阳光照射有关，特别是一种称为UVB的辐射。暴露在UVB中会损害皮肤细胞以及细胞内的DNA。

大多数癌症被认为是DNA损伤直接引起突变，然后在正常的细胞复制过程中复制到后续的细胞中。然而，在黑色素瘤的病例中，Pfeifer和他的团队发现了一种产生致病突变的不同机制——引入一种在DNA中通常不存在的化学碱基，使其易于突变。

DNA由四种成对存在的化学碱基组成——腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)，胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)。这些碱基对的不同序列编码了生命的所有指令。在黑色素瘤中，当来自太阳的UVB辐射照射到特定的碱基序列(CC、TT、TC和CT)时，问题就出现了，导致它们化学连接在一起，变得不稳定。由此产生的不稳定性导致胞嘧啶发生了化学变化——转化为了尿嘧啶，这是信使分子RNA中发现的一种化学碱基，但不在DNA中。现在，这种变化被称为“预突变”，它使DNA在正常细胞复制过程中发生突变，从而导致黑素瘤发生变化。

这些突变可能不会立即导致疾病——相反，它们可能潜伏多年。它们还会随着时间的推移和一个人暴露在阳光下的时间的增加而积累，导致癌症难以治疗，许多治疗方案都无法选择。

“安全的防晒措施非常重要。在我们的研究中，暴露在UVB光下10-15分钟，相当于一个人在正午经历的时间，足以导致突变，”Pfeifer说。“虽然我们的细胞有内置的保护措施来修复DNA损伤，但这个过程偶尔会让一些东西溜走。在预防黑色素瘤方面，保护皮肤免受伤害通常是最好的选择。”

Pfeifer实验室开发的一种名为“环化损伤测序（Circle Damage Sequencing，CD-seq）”的方法使这些发现成为可能，这种方法允许科学家在损伤发生的每个点“破坏”DNA。然后，他们将DNA诱导成圆圈，利用PCR的技术将其复制数千次。一旦他们有了足够的DNA，他们就会使用新一代测序来确定断裂处存在哪些DNA碱基。今后，Pfeifer和他的同事们计划使用这种强大的技术来研究不同类型癌症中其他类型的DNA损伤。

Seung-Gi Jin, Dean Pettinga, Jennifer Johnson, Peipei Li, Gerd P. Pfeifer. The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing. Science Advances, 2021; 7 (31): eabi6508 DOI: 10.1126/sciadv.abi6508