三阴性乳腺癌耐药机制

暴露于抗体-药物结合物sacituzumab-govitecan的三阴性乳腺癌细胞可能通过抗体靶点和毒性有效载荷靶点的改变而对这种强大的药物产生耐药性。这些发现说明了揭示这些机制将如何为克服对sacituzumab govitecan的耐药性提供关键信息。

　　

众所周知，三阴性乳腺癌(TNBC)很难治疗，因为它缺乏雌激素、孕激素和生长因子HER2的受体或“对接位点”，而这三种激素都可以被有效的癌症疗法靶向。标准化疗方案对TNBC的疗效有限，而且转移性疾病(已扩散到身体其他部位的疾病)患者预后很差，生存期很短。

但是，正如麻省普通癌症中心的Aditya Bardia医学博士和他的同事之前报道的那样，在一项大型临床试验中，转移性TNBC患者使用复方sacituzumab govitecan（简称SG；商标名Trovdely）的寿命几乎是单纯化疗患者的两倍。

SG是一种抗体-药物结合物，由一种针对大多数乳腺癌细胞表面被称为Trop2受体的抗体和一种被称为SN-38(拓扑异构酶I抑制剂)的抗癌化合物组成。SG被专门设计来寻找乳腺癌细胞，并将SN-38作为其有毒“有效载荷”。

然而，一些转移性TNBC患者要么无法从SG治疗中获益，要么最初对治疗有反应，但随后出现耐药性疾病。

Aditya Bardia与Leif Ellisen医学博士和MGH的同事报道称，他们首次在TNBC细胞基因组中发现了两种不同的改变，这使得他们在三阴性乳腺癌患者中对抗体-药物结合产生了耐药性。

“我们进行了一项研究，以观察获得性耐药性的机制，”Ellisen说。

在新生耐药性方面，数据支持先前的研究，表明完全不存在Trop2可能是初级耐药性的一个重要预测因素。但这项研究真正引人注目的部分与获得性耐药性有关。

当他们研究治疗前和疾病进展后的组织样本的基因组图谱时，他们发现，在一名最初对SG有良好反应但后来疾病进展并死于该疾病的女性的多个转移性病变中，不同转移灶的耐药分子机制不同。

“所有的抗性机制都是由原发肿瘤中不存在的转移性肿瘤细胞的基因变化驱动的。值得注意的是，在一组转移性病变中，抗体的Trop2靶点发生了突变，而在另一组病变中，细胞毒性[细胞杀伤]有效载荷的靶点实际上发生了突变。

“这是第一个描述sacituzumab govitcan获得性耐药性机制的报告，”Bardia补充说。“这些发现对于指导乳腺癌患者的抗体-药物结合测序具有潜在的临床意义。”

James T. Coates, Sheng Sun, Ignaty Leshchiner, Nayana Thimmiah, Elizabeth E. Martin, Daniel McLoughlin, Brian P Danysh, Kara Slowik, Raquel A. Jacobs, Kahn Rhrissorrakrai, Filippo Utro, Chaya Levovitz, Elyssa Denault, Charlotte S Walmsley, Avinash Kambadakone, James R Stone, Steven J. Isakoff, Laxmi Parida, Dejan Juric, Gad Getz, Aditya Bardia, Leif W Ellisen. Parallel genomic alterations of antigen and payload targets mediate polyclonal acquired clinical resistance to sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer. Cancer Discovery, 2021; candisc.0702.2021 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0702