Nature子刊：组合疗法提高葡萄膜黑色素瘤的存活率

瑞典哥德堡大学和萨尔格伦斯卡大学医院的研究人员近日发表了一项临床试验的结果。他们发现，在一组转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，一种新的组合疗法可以让肿瘤缩小并延长生存期。

　　

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的恶性黑色素瘤，起源于眼睛的色素细胞，而不是皮肤。一旦发生转移，葡萄膜黑色素瘤有着很高的死亡率。对于皮肤黑色素瘤，检查点抑制剂疗法在许多病例中已被证明是有效的，但还没有应用于眼睛黑色素瘤。

瑞典哥德堡大学和萨尔格伦斯卡大学医院的研究人员近日在《Nature Communications》杂志上发表了一项临床试验的结果。他们发现，在一组转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，一种新的组合疗法可以让肿瘤缩小并延长生存期。

这是一项II期临床试验，其中29名转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受了两种抑制剂组合药物的治疗，分别靶向HDAC（组蛋白去乙酰化酶）和PD-1（T细胞上的检查点蛋白）。其中四名患者的肿瘤明显缩小，还有几名患者的病程减慢。让人兴奋的是，一些患者的存活期超过三年。

哥德堡大学的高级讲师Lars Ny解释说：“我们希望HDAC抑制剂能够对隐匿的癌细胞进行重新编程，这样它们就可以被免疫细胞发现，从而使PD-1抑制剂的免疫治疗变得有效。”他是这篇论文的第一作者兼共同通讯作者。

从遗传角度解释耐药性

哥德堡大学的Jonas Nilsson教授表示：“总的来说，临床试验符合我们的预期，尽管这似乎不是一种治愈性的治疗方法。为了找出患者的反应为何有如此大的差异，我们开展了基因分析。结果表明，这种治疗方法在BAP1基因活跃且完整的肿瘤中效果更好，而这个基因在转移瘤中往往失活。”

研究小组目前正在继续研究为什么BAP1基因的缺失会导致对免疫疗法的耐药性，以及葡萄膜黑色素瘤患者在接受免疫治疗后，血液成分的哪些变化可预测生存率的提高。

他们发现，其中一个肿瘤起源于眼睛的虹膜，这意味着它被紫外线损伤。他们认为，由此产生的肿瘤更有可能对免疫疗法表现出相对较好的反应。治疗反应似乎也取决于肿瘤负荷，即患者有多少肿瘤以及肿瘤有多大。

从淋巴瘤到葡萄膜黑色素瘤

早前，Jonas Nilsson等人发现，促进转录抑制的表观遗传疗法能够影响淋巴瘤中的各种免疫调节基因。于是，他们想了解这些疗法是否会影响葡萄膜黑色素瘤中的相同基因。分析结果表明，BET抑制剂缺乏刺激葡萄膜黑色素瘤免疫原性的能力，而HDAC抑制剂能够做到这一点。

Lars Ny回忆道：“于是，Jonas Nilsson建议将HDAC抑制剂与PD-1抑制剂结合起来，以观察这是否对葡萄膜黑色素瘤患者更有效。我觉得这听起来很有趣，于是向制药公司默沙东提出了这个问题。默沙东对这个新想法非常感兴趣！”

这项与默沙东和Syndax合作开展的临床试验花了两年半的时间才开始。Syndax开发出一款HDAC抑制剂，该抑制剂仅在美国的初步研究中进行了人体测试，在欧洲还没有。临床试验于2018年正式开始，他们花了10个月的时间招募了29名参与者。

Lars Ny表示：“我为我们与患者协会和瑞典黑色素瘤研究小组的出色合作感到自豪。这些现代疗法也存在副作用，但现在我们在免疫治疗方面有相当多的经验，所以即使有些人不得不停止治疗，我们也能够消除副作用。”

###

Ny, L., Jespersen, H., Karlsson, J. et al. The PEMDAC phase 2 study of pembrolizumab and entinostat in patients with metastatic uveal melanoma. Nat Commun 12, 5155 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25332-w