Cell Stem Cell:发现者解释“训练免疫”机制

一项新的研究揭示了这种现象背后的一种近乎普遍的机制，即炎症记忆。

　　

当组织经历炎症时，其细胞会记住。在炎症最严重的时候，细胞将蛋白质固定在其遗传物质上，在最后一次争斗中，这些细胞将其标记为书签。下一次暴露，炎症记忆开始出现。这些细胞从以前的经验中吸取教训，以便更有效地应对威胁，甚至是他们以前从未遇到过的威胁。

例如，皮肤先前接触过刺激物，如毒素或病原体，则伤口愈合更快；在疫苗教会免疫细胞只识别一种病毒后，免疫细胞可以攻击新病毒。

现在，一项关于细胞干细胞的新研究描述了炎症记忆（也被称为训练免疫）背后的机制，并表明这种现象可能在不同的细胞类型中普遍存在。

洛克菲勒大学Elaine Fuchs实验室的一名前研究生Samantha B. Larsen说：“这发生在自然杀伤细胞、T细胞、人类皮肤树突状细胞和小鼠表皮干细胞中。机制上的相似性是惊人的，并可能解释人类慢性炎症性疾病的缓解和复发性质。”

当我们思考我们的免疫系统时，我们默认了特异性免疫——通过经验或疫苗训练的T细胞和B细胞，记住最后侵入我们身体的病原体的特定轮廓。但是对于许多细胞来说，有一种不太具体的策略，称为训练免疫。这种影响的持续时间较短，但范围更广。经过训练的免疫力使细胞能够利用炎症的一般记忆来应对全新的威胁。

长期以来，科学家一直怀疑，即使是传统上不参与免疫反应的细胞，也具有记忆先前的侮辱和从经验中学习的基本能力。2017年Fuchs实验室在《Nature》杂志上发表的一项研究中阐明了这一点，该研究证明，在以后暴露于刺激时，从刺激中恢复的小鼠皮肤愈合速度比正常皮肤快2.5倍。

Fuchs团队提出的一种解释可能是皮肤细胞基因组本身的表观遗传变化。

在炎症过程中，通常紧密缠绕在组蛋白周围的DNA区域会解体，以转录对攻击的遗传反应。即使在尘埃落定之后，这些内存域中的一小部分仍然是开放的——并且发生了变化。自攻击以来，它们的一些相关组蛋白已经被修饰，被称为转录因子的蛋白质已经附着在暴露的DNA上。一个曾经naïve的细胞现在渴望下一场战斗。

但是，解释这一过程的分子机制，以及细胞如何利用它对以前从未见过的炎症和损伤作出反应，仍然是一个谜。

因此，Fuchs实验室再次将小鼠皮肤暴露于刺激物中，并观察皮肤中的干细胞发生变化。Fuchs实验室的研究生Christopher Cowley说：“我们把重点放在基因组中在炎症过程中变得可访问的区域，然后再继续访问这些区域。我们称这些区域为记忆域，我们的目标是探索打开它们的因素，使它们保持打开状态，并再次激活它们。”

他们在干细胞的DNA中观察到大约50000个区域，这些区域已被解开以应对威胁，但几个月后，只有大约1000个区域保持开放和可访问性，将自己区分为记忆域。有趣的是，这些记忆域中的许多都是在皮肤炎症早期被极大地揭示出来的相同区域。

科学家们进行了更深入的研究，在经过训练的免疫力的核心发现了一种两步机制。这一过程围绕着转录因子（控制基因表达的蛋白质）展开，并依赖于称为JUN和FOS的双转录因子。

刺激特异的STAT3转录因子首先做出反应，用于协调针对特定类型炎症的遗传反应。这个蛋白质将接力棒交给JUN-FOS，后者栖息在未缠绕的遗传物质上加入混战。发出最初警报的特定转录因子最终会回到家中;骚乱平息后，FOS会飘走。但是JUN就像哨兵一样，用一群混杂的转录因子守卫着开放的记忆域，等待着下一次战斗。

当刺激再次袭来时，JUN已经准备好了。它迅速将FOS重新招募回记忆域，两人冲进了战斗。这一次，不需要特定的转录因子来对特定类型的炎症作出反应。该系统会单方面激活，以应对几乎所有的压力——这种敏捷性可能并不总是对身体的其他部分有益。

训练有素的免疫力听起来像是人类健康的福音。老练的免疫细胞似乎能产生更广泛的免疫反应；有经验的皮肤细胞在受伤时愈合得更快。

但保持细胞高度警觉的相同机制可能会在慢性炎症疾病中灌输某种分子偏执。例如，当Fuchs实验室检查从患有系统性硬化症的患者身上收集的数据时，他们发现证据表明，JUN可能正坐在受影响细胞的记忆域上，对哪怕是最轻微的分歧都渴望引发战争。

Fuchs说：“这些战争不一定总是坏的，因为动物的伤口愈合得很快，而植物接触到一种病原体时，往往会受到保护，免受其他病原体的侵害。也就是说，慢性炎症性疾病的痛苦存在可能是由于其细胞的记忆能力，以及FOS和JUN对压力的普遍反应。”

科学家们希望，揭示慢性炎症疾病的一个可能原因可能有助于研究人员开发治疗这些疾病的方法。“我们在这里确定的因素和途径可以在疾病的初始阶段和之后的复发阶段成为目标，”Larsen补充道。“也许这些转录因子可以作为一个通用的靶点来抑制引起慢性炎症的记忆回忆。”

期刊参考：Samantha B. Larsen, Christopher J. Cowley, Sairaj M. Sajjath, Douglas Barrows, Yihao Yang, Thomas S. Carroll, Elaine Fuchs. Establishment, maintenance, and recall of inflammatory memory. Cell Stem Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.stem.2021.07.001