《Science》预防脑外伤的长期影响

【字体: 时间:2021年09月14日 来源:Science

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  格拉德斯通研究所的研究人员在大脑丘脑中发现了一种特定的分子,这种分子在脑外伤的继发性影响中起着关键作用,如睡眠中断、癫痫活动和炎症。在与Annexon Biosciences的科学家的合作中,他们还证明了抗体治疗可以防止这些负面结果的发展。

  
   

Gladstone scientists Jeanne Paz and Stephanie Holden    


某人遭遇了一场车祸,头部受伤。然后他康复了,但几年后开始难以入睡,也会变得对噪音和强光非常敏感,并发现很难进行日常活动或在工作中表现出色。

这是创伤性脑损伤后的常见情况——许多人在几个月或几年后会经历糟糕的副作用。这些长期影响可能会持续几天或一生。

《Science》杂志于2021年9月10日发表了一篇题为Complement factor C1q mediates sleep spindle loss and epileptic spikes after mild brain injury的论文。

格拉德斯通研究所的副研究员珍妮·帕兹(Jeanne Paz)博士说:“目前还没有预防脑外伤后可能出现残疾的疗法。所以,了解创伤性脑损伤是如何影响大脑的,特别是在长期内,是研究中的一个非常重要的空白,可以帮助开发新的和更好的治疗选择。”

在《Science》杂志上发表的一项新研究中,Paz和她的团队帮助缩小了这一差距。他们在大脑的丘脑中发现了一种特定的分子,这种分子在脑损伤的继发性影响中起着关键作用,如睡眠中断、癫痫活动和炎症。在与临床阶段生物制药公司annex Biosciences的科学家合作中,他们还证明了抗体治疗可以防止这些负面结果的发展。

脆弱的大脑区域

创伤性脑损伤,从轻微的脑震荡到严重的伤害,可能是跌倒、运动损伤、枪伤、头部撞击、爆炸或家庭暴力的结果。通常情况下,从战场归来的士兵头部也会受伤,这通常会导致癫痫的发展。创伤性脑损伤每年影响全世界6900万人,是儿童死亡的主要原因,也是成人残疾的主要来源。

“这些损伤很常见,任何人都可能发生,”Paz说,她也是加州大学旧金山分校(UCSF)的神经学副教授、卡弗里基础神经科学研究所(Kavli Institute for Fundamental Neuroscience)的成员。“我们研究的目的是了解创伤性脑损伤后大脑如何变化,以及这些变化如何导致慢性问题,如癫痫、睡眠中断和感觉处理困难。”

为了做到这一点,Paz和她的团队记录了小鼠脑损伤后大脑中不同细胞和回路的活动。研究人员通过无线网络持续监控小鼠,这意味着小鼠可以正常活动而不会受到干扰。

Paz说:“从受伤的时候到接下来的几个月,我们收集了太多的数据,以至于我们的电脑崩溃了。但重要的是要捕捉到睡眠和清醒的所有不同阶段,以了解整体情况。”

在头部受伤时,大脑中被称为大脑皮层的区域通常是受伤的主要部位,因为它位于头骨的正下方。

但在随后的时间点上,研究人员发现另一个区域——丘脑——的破坏程度甚至比皮层还要严重。特别是,他们发现一种叫做C1q的分子在最初受伤后的几个月里,在丘脑中以异常高的水平存在,这些高水平与炎症、脑回路功能失调和神经元死亡有关。

该研究的第一作者、格拉德斯通Paz实验室的前研究生斯蒂芬妮·霍尔登(Stephanie Holden)博士说:“丘脑似乎特别脆弱,即使是在轻微的脑外伤后。这并不是说大脑皮层没有受到影响,只是说它可能有必要的工具来随着时间的推移恢复。我们的发现表明,丘脑中较高水平的C1q可能会导致一些脑损伤的长期影响。”

巴斯实验室与爱阿罗尼卡,医学博士,博士,阿姆斯特丹大学的神经病理学家的身份发言,来验证他们的发现人类大脑组织中获得从尸检,他们发现高水平的C1q分子在丘脑后8天人持续创伤性脑损伤。此外,通过与同事Gladstone助理研究员Ryan Corces博士的合作,他们确定丘脑中的C1q可能来自小胶质细胞,即大脑中的免疫细胞。

Paz说:“我们的研究回答了这一领域的一些非常大的问题,比如创伤后大脑发生了哪些变化、如何变化,以及哪些变化实际上对造成缺陷很重要。”

治疗创伤性脑损伤后慢性影响的正确方法

C1q分子是免疫途径的一部分,它在大脑发育和正常大脑功能中有很好的作用。例如,它保护中枢神经系统免受感染,帮助大脑忘记记忆——这是存储新记忆所需的过程。大脑中C1q的积累在各种神经和精神疾病中也被研究过,它与阿尔茨海默病和精神分裂症等疾病有关。

“C1q可能是好的,也可能是坏的,”Paz说。“我们想找到一种方法,在不影响其有益作用的情况下,防止这种分子的有害影响。这是一个例子,说明了为什么神经科学现在是一个非常困难的领域,但也让它变得令人兴奋。”

她和她的团队决定利用创伤性脑损伤后的“潜伏期”,在此期间大脑发生变化,但在长期症状出现之前。

Paz说:“例如,我的表弟在10岁的时候头部被击中,撞击打碎了他的头骨,损伤了他的大脑。但直到20岁时,他才患上癫痫。这一潜伏期为我们提供了干预的机会,希望能改变这种疾病,防止任何并发症。”

Paz联系了她在Annexon Biosciences的合作者,他们生产了一种可以阻止C1q分子活性的临床抗体。然后,她的团队用这种抗体治疗大脑损伤的小鼠,看看它是否可能有有益的效果。

当研究人员研究在创伤时基因工程使其缺乏C1q的小鼠时,大脑损伤看起来更严重。然而,当他们在潜伏期选择性地用抗体阻断C1q时,他们阻止了慢性炎症和丘脑神经元的丢失。

Holden说:“这表明C1q分子在受伤时不应该被阻断,因为在这个阶段,它可能对保护大脑和帮助防止细胞死亡非常重要。但在以后的时间点,阻断C1q实际上可以减少有害的炎症反应。这是告诉大脑的一种方式,‘没关系,你已经完成了保护部分,现在可以消除炎症了。’”

“对于遭受急性脑损伤的患者,目前缺乏治疗方法,”Annexon Biosciences的执行副总裁兼首席科学官泰德·耶德诺克(Ted Yednock)博士说,他也是这项研究的作者之一。“这一结果令人兴奋,因为它表明,我们可以在患者遭受创伤性脑损伤等急性损伤后的数小时至数天内对其进行治疗,以防止继发性神经元损伤,并提供显著的功能益处。”

潜在治疗的途径

除了慢性炎症,Paz和她的团队还发现了创伤性脑损伤小鼠的异常大脑活动。

首先,研究人员注意到睡眠纺锤波的中断,这是在睡眠期间发生的正常大脑节律。这些对巩固记忆非常重要。科学家们还发现了癫痫的峰值,即大脑活动的异常波动。这些峰值可能会对认知和正常行为造成破坏,也预示着更容易发生癫痫发作。

科学家们观察到,抗C1q抗体治疗不仅有助于恢复睡眠纺锤波,而且还能防止癫痫活动的发展。

Holden说:“总的来说,我们的研究表明,损伤后靶向C1q分子可以避免一些最具破坏性的、创伤性脑损伤的长期后果。我们希望这最终能促进创伤性脑损伤治疗的发展。”

Annexon的抗C1q抑制剂被设计用于治疗多种自身免疫和神经疾病,并已经在临床试验中进行了检验,包括用于名为Guillain-Barré综合征的自身免疫疾病,该药物已被证明对人类是安全的。

Yednock说:“事实上,这种药物已经在临床试验中,这可能会加快患者最终获得治疗的速度。我们已经了解了安全有效的药物剂量,可以阻止患者大脑中的C1q,并可以直接进入研究,以改善创伤性脑损伤后的慢性影响。”

Holden之前曾与经历过脑损伤的人一起工作,并听过他们许多个人的故事,对他来说,这项研究的影响特别有意义。

“对我遇到的许多人来说,脑损伤是一种隐性残疾,”她说。“他们经历的副作用很难诊断,他们的医生通常不能提供任何医疗治疗。能够帮助找到治疗受伤后的有害后果的方法是非常鼓舞人心的。”

Paz和她的实验室正在继续扩大他们对受伤后大脑发生了什么的了解。接下来,他们将专注于研究它们是否能帮助预防惊厥发作,这是严重脑外伤患者经常报告的症状。

她补充说:“我们的目标是找到一种治疗方法,能够为遭受创伤的病人提供治疗,防止大脑中的慢性炎症、睡眠中断和癫痫发作。如果我们的研究能帮助实现这一点,那不是很好吗?”

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Science

DOI10.1126/science.abj2685


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