Science出乎意料新发现：癌细胞利用遗传技巧逃避免疫系统

在小鼠身上的一项令人惊讶的新发现中，研究人员发现许多与人类癌症有关的基因会阻碍人体对恶性肿瘤的自然防御。

　　

数百种与癌症相关的基因在致病过程中所起的作用与科学家预期的不同。

人们早就知道所谓的肿瘤抑制基因可以阻止细胞生长，防止癌细胞扩散。科学家们相信，这些基因的突变会让肿瘤肆无忌惮地生长。

现在，霍华德休斯医学研究所研究员Stephen Elledge的团队发现了许多这些缺陷基因的一个令人惊讶的新作用。他们指出，100多个突变的肿瘤抑制基因可以阻止免疫系统发现和摧毁小鼠的恶性细胞。“令人震惊的是，这些基因都与绕过免疫系统有关，而不是简单地说‘生长，生长，生长!’”他说。

相关研究于2021年9月16日发现在Science杂志上。

传统观点认为，对于绝大多数的肿瘤抑制基因来说，突变会让细胞肆意生长和分裂，无法控制。但这种解释存在一些漏洞。例如，在培养皿中，这些基因中的许多突变版本实际上并不会导致细胞的疯狂生长。科学家们也无法解释为什么免疫系统在攻击异常细胞方面非常熟练，却不能在消灭萌芽中的新肿瘤方面做得更多。

Elledge新论文提供了一些答案。他的团队研究了7500个基因的影响，其中包括已知与人类癌症有关的基因。当这些与癌症相关的基因发生突变时，三分之一或更多的基因会触发阻止免疫系统根除肿瘤的机制，这通常是以一种组织特异性的方式。

“这些结果揭示了肿瘤抑制基因和免疫系统之间意想不到的关系，”HHMI研究员Bert Vogelstein（没有参与这项研究）说。

清除黑色素瘤

当然，肿瘤可以避开人体防御系统的想法并不新鲜。在过去的几十年里，癌症治疗取得了一项重大进展，科学家们发现，一些肿瘤会产生大量的蛋白质，这些蛋白质会关闭攻击癌细胞的免疫细胞。制药公司开发了一种被称为检查点抑制剂的药物，这种药物可以阻断这些蛋白质并过度激活免疫系统。第一个检查点抑制剂是基于获得诺贝尔奖的HHMI校友、加州大学伯克利分校的James Allison的研究成果，于2011年获得批准。从那时起，这些药物取得了一些惊人的成功。在2015年一个备受关注的案例中，一种检查点抑制剂打开了前总统Jimmy Carter的免疫系统，让它清除了扩散到他大脑的黑色素瘤。

检查点抑制剂现在是大卖家。但它们并不是一些科学家所希望的压倒性和普遍的治疗方法。除了有严重的副作用，这些药物只对少数病人和癌症类型有效。Elledge的工作有助于解释了其中的原因：简而言之，肿瘤在对抗免疫系统方面的遗传技巧比任何人之前认为的都要多。

CRISPR技术

Elledge有一种预感，有缺陷的肿瘤抑制基因不仅仅是在加速细胞生长。从7500个基因开始，他的团队使用CRISPR技术改造了数千个肿瘤细胞。每个人都缺少这些基因的一个功能版本。研究人员将这些细胞放入两种老鼠体内:一种有免疫系统，另一种没有。然后，研究小组研究了生长的肿瘤。

基因分析揭示了肿瘤中丰富的突变基因，并可能在肿瘤形成中发挥作用。在有免疫系统的小鼠中，缺陷的肿瘤抑制基因经常出现。Elledge说，这表明这些基因——约占所有被检测的肿瘤抑制基因的30%——通过使肿瘤逃避免疫系统而发挥作用。

Elledge的方法揭示了许多不同的基因，肿瘤可以通过变异来逃脱身体的防御。为了探索突变引发的可能机制，研究人员将注意力集中在一种名为GNA13的基因上。研究小组发现，基因突变可以保护癌细胞免受免疫系统t细胞的攻击，为肿瘤的生长创造一个安全的空间。

他们的研究描绘了一幅发人深思的画面，癌细胞和免疫系统之间正在进行一场快速而激烈的进化军备竞赛，Elledge说，肿瘤有数百种潜在的方式来挫败身体的攻击。但他怀疑，许多这些突变基因通过类似的策略发挥作用，他的团队现在可以详细研究这种可能性。如果事实证明是这样的话，阻止一种逃避技术的干预可能也会阻碍其他技术。

总的来说，Elledge希望他的发现为治疗癌症打开了新的大门。

原文检索：

Timothy D. Martin et al., “The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation.” Science. Published online September 16, 2021. doi: 10.1126/science.abg5784

DOI 10.1126 / science.abg5784