Nature Neuroscience在脑膜中发现了免疫系统的B细胞

【字体: 时间:2021年09月19日 来源:Nature Neuroscience

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  Münster大学的科学家们系统地研究了在健康状态下,哪些白细胞在大脑周围的组织中分布。他们发现B细胞和它们的祖细胞都在脑膜的外层居住和发育。这表明这种细胞类型在这里具有特异性的免疫系统功能,也可能为大脑炎症性疾病提供新的治疗靶点。

  
   

UMAP of white blood cells found in the outer layer of the meninges of mice    

图片:在老鼠脑膜外层发现的不同类型的白细胞。科学家们检查了大约3000个细胞,分析了每个细胞中活跃的基因,并确定了19种不同的细胞类型。一个点对应一个单元格。点离彼此越近,细胞之间的相似性就越多。每个细胞检测到约1700个活性基因。

来源:Schafflick D, Wolbert J, Heming M等人/Nat Neurosci 2021

大脑中有无数未解的医学之谜。就在几年前,人们发现脑膜外层与淋巴管交错。由于这些血管被认为是运送免疫细胞——白细胞——这一发现越来越引起人们的关注,即脑膜中意外地含有大量这种细胞,而这些细胞是人体防御系统的一部分。显然,脑膜和脑脊液(CSF)形成了一个囊,大脑和脊髓在其中“游动”,它们不仅保护大脑免受外部影响,如创伤,而且可能在大脑炎症中发挥重要作用。德国Münster大学的科学家们现在已经系统地研究了哪些免疫细胞在健康状态下占据了脑膜和脑脊液。

“我们系统地扫描了大脑组织中的免疫细胞,并分析了组织中不同部位的细胞类型和数量,”神经学家和研究负责人Gerd Meyer zu H?rste博士解释道。由于健康脑组织的人体样本数量不足以在这样的筛选中获得有统计学意义的结果,科学家们主要使用小鼠和大鼠的脑组织进行研究。他们发现不同类型的白细胞——T细胞和B细胞、自然杀伤细胞、清除细胞和粒细胞及其亚型——在脑膜和脑脊液中以不同的、非常特定的成分存在。他们还表明,不同的基因在相同的细胞类型中是活跃的,这取决于它们所在的组织——这意味着细胞显然在那里执行不同的功能。科学家们惊讶地发现,在脑膜的外层——硬脑膜——中有大量的B细胞和它们不成熟的祖细胞。重要的是,他们在人体组织的靶向研究中证实了这一发现。Gerd Meyer zu H?rste说:“事实上,这种细胞类型驻留在硬脑膜中,甚至可能在硬脑膜中发育,这表明它在那里完成了一种特殊的免疫系统功能。”他补充说,如果进一步的研究可以确定这些细胞在哪些疾病中发生以及如何发生,这些细胞可能会为对抗这些疾病提供新的靶点。

在每个免疫细胞中捕捉活性基因

为了识别组织中的免疫细胞,科学家们用抗体标记了存在于所有免疫细胞表面的特定蛋白质。然后,他们从组织中分离出尽可能多的免疫细胞,并使用一种专门的方法进行分析,即在单细胞水平上进行RNA测序。这项技术可以识别样本中每个细胞中哪些基因是活跃的。RNA(核糖核酸)是储存在细胞核中的DNA的遗传信息的副本,并将其从细胞核运输到细胞质中。一旦RNA到达细胞浆,它就为蛋白质的生产提供了一个构建计划,蛋白质反过来在细胞内工作,执行适合不同细胞类型的特定功能。因此,RNA可以用来确定细胞的哪些基因是活跃的——在技术术语中,这被称为基因表达——以及细胞具有哪些特性。在计算机的帮助下,单个组织细胞可以根据相似性进行分类,并分类为不同的细胞类型。

“与传统的RNA测序和其他方法相比,在单个细胞水平上的分析具有决定性的优势,”生物学博士生David Schafflick解释道。“使用其他方法,你总是要分析来自多个细胞的基因混合物,在某些情况下,你必须提前知道要分析的基因。”他把这比作尝试品尝奶昔的确切成分:品尝一口奶昔的所有成分是困难的,你只能品尝你以前知道的成分。要确定它们存在的确切数量几乎是不可能的。在这项研究中,科学家们并没有观察预先混合好的奶昔,而是观察了一篮子水果——每一个细胞。David Schafflick说:“这是我们在硬脑膜中发现b细胞祖细胞的唯一原因,因为这种细胞类型在骨髓外是不可能存在的。”

B细胞及其祖细胞位于脑膜的外层

B细胞是白细胞的一个亚类,它能产生抗体对抗病原体并驱动体内的炎症反应。科学家们发现,脑膜外层的这些细胞明显多于其他组织。时间过程分析显示,这些细胞在组织中停留的时间异常长,而且不像免疫细胞那样在血液中巡逻。“我们更惊讶的是,脑膜中还含有B细胞的祖细胞——换句话说,就是尚未完全发育的免疫细胞,”David Schafflick说。这些祖细胞最初由干细胞发育而来,通常在迁移到身体所需的地方之前,作为完全发育的免疫细胞,在骨髓中转化为有功能的细胞。“由于我们在硬脑膜中找不到任何干细胞,b细胞的祖细胞最初肯定来自骨髓,然后离开了骨髓,即使它们还没有完全发育,”大卫·沙夫里克报道说。科学家们能够证明这些细胞并不是通过血液进入硬脑膜的。因此,他们怀疑这种细胞在邻近颅骨的骨髓中形成,并直接迁移到硬脑膜。此外,他们在那里没有发现任何其他免疫细胞类型的祖细胞,这表明这是B细胞特有的一种特殊机制。为了测试硬脑膜中的B细胞是否在炎症疾病中发挥作用,科学家们检查了它们在患有自身免疫性疾病的小鼠中是否发生了任何变化。他们能够证明,这些细胞对大脑的炎症做出反应,并专门产生抗体。

两项独立研究得出了相似的结果

来自德国Münster的研究团队在《自然神经科学》杂志上发表了他们的研究成果。就在几周之前,美国的研究人员还在《科学》杂志上报告说,他们在硬脑膜中发现了B细胞和它们的祖细胞。Gerd Meyer zu H?rste肯定说:“事实上,我们在彼此独立的情况下得出了几乎相同的发现,并且在方法论上有微小的差异,这表明我们的结果最有可能是正确的,并且值得继续利用这些知识进行研究。”“我们的观察表明,在某种程度上,这些细胞在硬脑膜中增殖,独立于那些来自骨髓的细胞,而一部分发育成熟的B细胞随后驻留在硬脑膜中,而不是直接离开。”他补充说,与此相反,美国的同事发现这些细胞祖细胞基本上是在骨髓中发育的,只在硬脑膜中短暂停留,以完成发育和专门化。现在需要进一步的调查来确定哪个假说得到了证实。

DOI

10.1038 / s41593 - 021 - 00880 - y

Single-cell profiling of CNS border compartment leukocytes reveals that B cells and their progenitors reside in non-diseased meninges


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