Nature：两种神经元类型的起源揭示细胞多样性是如何在大脑中出现的

研究人员识别出有助于控制中间神经元发育的分子信号，从而深入了解大脑的发育过程

　　

在我们的大脑中生活着无数支持人类复杂思维的细胞类型——从我们的记忆和决策能力，到我们的嗅觉、味觉、运动和交流能力。科学家们还没有完全理解这种关键的细胞多样性是如何随着大脑的生长和发育而产生的。

现在，麻省理工学院(MIT)、哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute)和熨烫研究所(Flatiron Institute)的研究人员展示了老鼠大脑皮层中的两种关键细胞是如何从单一的祖细胞中产生的。在布罗德斯坦利精神病学研究中心的Kathryn Allaway, Orly Wapinski和Gord Fishell，以及熨蒂隆研究所的Mariano Gabitto和Richard Bonneau的领导下，研究人员发现了基因和分子因素，使得这两个中间神经元群体发展出不同的身份。

发表在《自然》(Nature)杂志上的这一发现，可能为研究大脑中细胞多样性的出现提供了一个模型。由于许多神经发育和精神疾病影响不同的细胞类型，包括中间神经元，作者说，他们的工作也可以帮助研究人员更好地理解这些疾病是如何产生的。该团队开发的方法还可以帮助科学家研究与疾病相关的基因突变对大脑中各种细胞类型的影响。

布罗德学院的研究员、哈佛医学院的神经生物学教授菲希尔说:“神经科学的未来将是创造工具，我们可以用它来纠正非常特定的细胞类型的活动。”“迈向这些工具的重要一步是我们在这项研究中所做的:获得单个细胞类型的更详细的知识。”

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中间神经元是专门位于中枢神经系统的神经元，在形状、连通性和功能上比大脑前部任何其他类型的细胞都更加多样化。中间神经元的两种最显著的类型是细小蛋白(PV)和生长抑素(SST)阳性细胞。在成人中，这些细胞完全不同。

虽然两者都是抑制细胞——它们停止或减缓神经元放电——PV和SST细胞以不同的方式做到这一点。PV细胞起到一种“否决”的作用，完全停止信号，而SST细胞微调神经元的通信，允许一些信号通过，同时阻止其他信号。

Fishell的团队从之前的工作中知道，尽管PV和SST细胞不同，但它们来自相同的细胞类型。为了确定哪些因素可能会影响细胞分裂的方式和时间，研究人员使用了RNA测序(提供基因如何表达的信息)和ATAC-seq技术来分析这两种细胞类型。ATAC-seq揭示了染色质(细胞核中紧密缠绕的DNA和蛋白质包)的哪些部分可以进入细胞的蛋白质制造机制。“当你把这两个数据集放在一起时，它是一个非常丰富的数据来源，为建立惊人的基因调控计算模型，”该研究的第一作者之一、菲希尔实验室的研究生凯瑟琳·阿拉韦(Kathryn Allaway)说。

利用这些数据，研究人员绘制了分子调控因子(如DNA、RNA和蛋白质的复合物)如何相互连接以控制小鼠PV和SST细胞的基因表达的地图。费希尔的团队与熨斗研究所的理查德·博诺合作，用计算机模拟了这些基因调控网络。

费希尔说:“我们非常荣幸能与能够利用这些复杂数据的计算机科学家合作。”“我们非常自豪，非常非常高兴能来到这里，见证生物学从实验科学向有真实理论支撑的领域的转变。”

评估模型

通过比较出生前后不同时间点的基因调控网络，研究小组发现，当这两种中间神经元在发育早期停止迁移并定居在大脑皮层时，它们就发生了分化。他们发现，在两种细胞中都有一种被称为转录因子的蛋白质，这种蛋白质有助于调节基因活性，但在指导两种细胞的发育方面作用不同。这表明染色质结构在维持细胞的最终命运中发挥了重要作用，通过控制转录因子可以访问DNA来调节基因表达。

利用他们的计算模型，菲希尔的团队能够预测某些基因对细胞类型发育的影响。特别是，他们发现Mef2c基因在严重的自闭症中发生了突变，它参与了PV和SST细胞中的染色质雕刻，但对PV细胞尤其重要。当研究小组在实验室的细胞中禁用Mef2c时，他们证实了他们的模型准确预测了80%的SST和PV细胞中由Mef2c调控的分子目标。

菲希尔说，他们模型的准确性表明，该团队的方法可以在进行实验之前，快速预测基因突变对其他细胞类型的影响。有了这种见解，研究人员最终可以开发出针对特定细胞类型的基因表达的工具，并恢复在特定神经发育或精神疾病中可能出现故障的细胞的正常活动。

接下来，研究人员将致力于了解转录因子之外的其他蛋白质，如染色质修饰因子，如何影响不同细胞中的基因表达。

Fishell说:“在未来的十年里，我们将使用非常强大的计算能力和非常强大的DNA和RNA工作来模拟基因是如何在细胞水平上影响我们大脑功能的。”“这是一个圣杯。我们还没有做到这一点，但这确实在预测基因丢失如何影响大脑功能方面迈出了一大步。”