To "B" or not to "B", the answer is "Oct2"

在一项新的研究中，发现了抗体产生细胞发展背后的主要调节因子。这一发现为免疫系统的内部工作提供了新的见解，并可能有助于了解组织是如何发展的以及某些癌症是如何发生的。

　　

这项研究发表在9月23日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上，结合了计算分析、高级分子生物学和基因组技术，确定了一种名为Oct2的蛋白质，它是B细胞体液免疫反应的关键决定因素。

在感染期间或接种疫苗后，成熟的B细胞形成一种弹出式的训练设施“生发中心”。在那里，细胞突变并重新排列其抗体编码基因，直到它们要么产生改良的抗体，要么死亡。这个过程是人体对许多病原体反应的核心，但也充满了危险；位置不当的B细胞突变可导致淋巴癌。

“我们所有的细胞都有防止突变的防御机制，但B细胞却恰恰相反。它们擅长变异，而且变异速度非常快，”研究报告的共同作者、血液学/肿瘤学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心成员Ari Melnick博士说。

以往的研究表明，B细胞通过改变其基因组不同部分的可及性来控制其生发中心的成熟，并触发基因表达变化的级联反应来指导和限制其发育。但是是什么在协调这些信号呢?

为了回答这个问题，威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical School)的学生Ashley Doane与他在威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)和洛克菲勒大学(Rockefeller University)的同事们首先采用了一种计算方法，绘制出成熟B细胞所经历的所有基因调控变化。

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Melnick博士说:“我们开始创建一个地图集，记录在这段时间内产生和消失的所有调控因素。通过开发新的计算方法，该团队能够解旋这些变化，从而确定OCT2是这一过程的根源分子。

但OCT2在生发中心的分布与成熟B细胞激活前的分布惊人地相似。在实验室中，研究人员利用新的基因组和分子工具探测B细胞，发现OCT2在未成熟B细胞中被预先定位在基因组位置，随后在生发中心反应中，OCT2将在这些位置发生作用。另一种基因调节蛋白OCA-B，触发由OCT2标记的基因组位置变得活跃，将它们变成“超级增强子”，驱动B细胞成熟调节网络的其余部分。

Melnick博士说:“细胞的命运在某种程度上是预先确定的，所以如果它得到了正确的信号，它就会知道如何制造生发中心B细胞。”

细胞宿命的概念——以及对其特定机制的识别——可能是这篇论文意义最深远的发现。

“我认为这可能是一个意义深远的发现，可以应用于细胞类型之间的许多不同转变，”联合资深作者Olivier Elemento博士说。

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例如，在胚胎发育过程中，一个单细胞分裂并成熟为一个完整有机体的所有细胞，遵循一系列分支决定点，这些决定点可能使用类似的机制来标记超级增强子，以便日后激活。

针对OCT2和OCA-B等主调控因子，或其他细胞类型的对应因子，也可以提供一种强大的新方法来攻击癌症。

“通常你会看到，如果一个基因在维持癌症状态方面真的很重要，那么该基因将倾向于由一个超级增强子调控，”Elemento博士说，他是Weill Cornell Medicine的生理学和生物物理学教授以及计算生物医学的计算基因组学教授。“癌细胞依靠它们来维持自身的特性。”

破坏肿瘤细胞形成关键细胞类型的能力，特定的超级增强子可以有效地破坏它们，关闭它们的整个生存策略。

Doane, A.S., Chu, CS., Di Giammartino, D.C. et al. OCT2 pre-positioning facilitates cell fate transition and chromatin architecture changes in humoral immunity. Nat Immunol, 2021 DOI: 10.1038/s41590-021-01025-w