Nature子刊：这是肥胖和胰岛素抵抗的根本原因？

这是肥胖和胰岛素抵抗的根本原因?科学家们将带你去寻找答案!

　　

目前，世界上大约有5亿肥胖人口和10亿超重人口。严重的代谢紊乱已成为一项紧迫的健康挑战。

肥胖引起的健康问题很多，如:各种三高，如高血脂、高血糖、高尿酸、高血压;肥胖常导致脂肪肝;导致呼吸暂停综合症。例如，有些人晚上睡觉打呼噜，肥胖会影响它;它还会影响关节，如脊柱和膝关节，这增加了炎症的机会。

了解导致肥胖的因素在科学界的研究和临床医生对肥胖患者的治疗中起着至关重要的作用。只有基于这些原因，我们才能进一步开发出有效的药物或治疗方法，给病人开正确的药，才能真正的治疗。高效的效果。

最近，科学家们对此进行了更深入的研究，并有了新的发现…… 

胰岛素抵抗的主要原因是脂肪代谢异常、脂肪分布异常、过度积累。肥胖诱导胰岛素抵抗的机制与脂肪细胞源性激素和细胞因子(如游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂等)的增加和脂联素的缺乏有关。

这些脂肪细胞因子分泌的变化不仅影响以脂肪形式储存和释放能量，还涉及组织对胰岛素的敏感性、低级别炎症和异常凝血。

最近，莫纳什大学的一组科学家发现了肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因。

他们通过实验发现，肠道淋巴功能障碍是肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因，也是两者的治疗靶点。这是历史上的第一次。 

他们在《自然代谢》杂志上发表了一篇题为“Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity”的文章。

 

 

这项开创性的研究发现，高脂肪饮食会导致肠系膜淋巴功能障碍，进而导致腹部脂肪堆积，最终形成一个非常具有破坏性的循环。 

值得注意的是，该研究也提供了证据，通过抑制淋巴功能障碍相关通路来干预这个循环，可能是治疗肥胖和相关代谢疾病的一种方法。 

研究表明，以淋巴靶向COX-2抑制剂治疗肠系膜淋巴系统可以使淋巴管结构正常化，防止体重增加，逆转与2型糖尿病相关的糖耐量和高胰岛素血症。

内脏脂肪组织包裹肠系膜淋巴管和淋巴结，并从肠和肠系膜输送淋巴液。

肠系膜淋巴管是否参与脂肪组织的炎症、代谢和胰岛素抵抗尚不清楚。

在实验中，科学家发现肥胖与小鼠和人类肠系膜淋巴系统严重的进行性性功能障碍有关。他们发现，来自高脂肪饮食(HFD)的小鼠和人类的淋巴管刺激淋巴管的生长，导致高分支肠系膜淋巴管的形成，这些淋巴管“泄漏”到VAT中，从而促进胰岛素抵抗。

肠系膜淋巴功能障碍受COX-2和血管内皮生长因子(VEGF)-C-VEGF受体(R)3信号调控。

使用甘油前药靶向抑制COX-2可逆转小鼠肠系膜淋巴功能障碍、内脏肥胖和炎症，恢复血糖控制。因此，通过实验，他们最终得出结论，针对肥胖相关肠系膜淋巴功能障碍是一种潜在的治疗代谢性疾病的选择。 

领导这项研究的是来自墨尔本莫纳什制药科学研究所的研究人员，包括Natalie Trevaskis副教授、Chris Porter教授和博士后研究员Enyuan Cao。他们与一家美国临床公司合作，从事致命性疾病治疗的研究、开发和营销。与PureTech Health(一家临床阶段生物治疗公司，研发高度差异化的药物)合作。

临床前模型显示，高脂肪饮食刺激新的肠系膜淋巴管的形成，这些淋巴管在高度无序的模式下生长。

这些曲折的分支血管倾向于将富含肠道脂肪代谢物和促炎介质的淋巴液泄漏到腹部内脏脂肪组织，引发胰岛素抵抗。 

Trevaskis副教授说:“在这项研究中,我们能够解释第一次从生物学的观点为什么腹部脂肪的积累更为重要代谢疾病的形成,更可能导致2型糖尿病患者比其他部分脂肪的积累。以及其他代谢疾病。

高脂肪饮食导致肠系膜淋巴管功能障碍，进而促进腹部周围脂肪沉积和胰岛素抵抗。利用临床样本进行的体外实验结果表明，这些原则和观察结果也适用于人类。” 

这项研究成功的关键在于科学家使用了PureTech的GlyphTM药物技术平台，该平台是专门为小分子药物口服后直接进入肠系膜淋巴系统而设计的。GlyphTM前药技术最初由MIPS团队开发，并于2017年授权给PureTech。MIPS和PureTech的科学家一直在合作，进一步开发该平台。 

在目前的研究中，淋巴靶向技术的使用是干预导致腹部脂肪堆积的肠系膜淋巴功能障碍周期的关键，因为它将COX-2抑制剂直接运输到肠系膜淋巴中需要的地方。

 Chris Porter教授说:“通过使用GlyphTM技术平台，我们现在有临床前证据表明，通过靶向与肠系膜淋巴功能障碍相关的途径来干预这个周期，可能为肥胖和相关代谢疾病提供新的途径。治疗的方法。” 

PureTech的首席科学官Joseph Bolen博士说:“这项研究的惊人之处是，当老鼠体内凌乱的淋巴结构通过我们的Glyph技术平台直接运输到肠系膜淋巴管时，COX-2抑制了这种药物可以有效地重组这些紊乱的淋巴结构。

当这些淋巴结构被重组时，体重显著减少，胰岛素抵抗显著降低。

我们期待继续与莫纳什大学团队的长期合作关系，在这一激动人心的研究基础上建立合作关系，并在治疗实践中推进该技术平台的新的潜在治疗方法。” 

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