控制饿还是饱，竟取决于原子的细节

　　

一种只有几纳米大小的蛋白质作为一种分子开关，在决定我们是否感到饥饿或吃饱方面起着至关重要的作用。通过确定蛋白质的3D结构，来自柏林查里特大学的研究人员能够可视化该蛋白质——黑素皮质素4受体（MC4R）——与之相互作用的激素的分子结构。研究人员在《Cell Research》中写道，这使他们能够描述受体激活和抑制的分子机制。这些新发现可能会刺激开发治疗严重超重和肥胖患者的优化药物。

探索体重控制“开关”性质的研究比以往任何时候都更为重要。我们需要能够治疗导致进食后无法感到饱足的遗传性疾病，即使是年轻患者，也会导致严重且难以治疗的肥胖症。与此同时，肥胖是最紧迫的全球挑战之一。据估计，全世界有16亿成年人和6.5亿儿童被归类为超重或肥胖。这种情况与心血管疾病和糖尿病等共病的风险增加有关。不断增加的发病率和长期后果正在推动全球研究努力，以在分子水平上最终在原子水平上破译食欲调节机制。除了探索基因缺陷对食欲和饥饿的影响外，研究工作还侧重于寻找药物干预的潜在目标。

在他们最近发表的研究中，由Charité的医学物理和生物物理学研究所蛋白质X射线晶体学和信号转导（Scheerer Lab）负责人Patrick Scheerer博士领导的团队重点关注人类饥饿（因此也就是体重）控制的关键角色之一：黑素皮质素4受体（MC4R）。这种受体蛋白主要存在于大脑中，由激素控制，激素通过与之结合产生重要的饱腹感信号。刺激激素（α-/-MSH）激活MC4R会导致饱腹感。相反，被激素的天然拮抗剂，即刺鼠相关蛋白（AgRP）抑制，会导致饥饿感增加。导致这种蛋白质“开关”功能受损的基因缺陷通常会导致人类轻度甚至重度肥胖。Peter Kühnen教授是实验性儿童内分泌学研究所的内科医生兼科学家，专门研究饱食信号转导中遗传性损伤患者的治疗。作为寻找这些类型肥胖的新治疗方案的一部分，这位内分泌学专家投入了大量精力研究人体体重调节的信号通路。他还探索了编码相关细胞信使和受体的基因突变，并分析了可能取代单个信使的药物的潜力。

对病理性食欲增加的药物治疗仍然面临着同样的挑战：“迄今为止，所有这些药物干预都受到副作用的困扰。这些副作用包括皮肤异常变黑（黑素皮质素也是导致皮肤和头发色素沉着的激素）到心血管事件。”Kühnen教授说，他也参与了当前的研究，他的工作支持开发新的低副作用药物，并在2020年获得了保罗·马提尼奖。“这些不良副作用的原因在于目前可用药物的性质，”研究负责人Scheerer 博士解释说。他补充道：“它们不是针对单一目标，而是针对来自同一家族的一系列受体，不幸的是，这些受体在我们的身体中扮演着不同的角色。我们对所涉及的成分之间的相互作用了解得越多，就越容易针对干预。”Scheerer 博士和Kühnen教授领导的团队紧密合作。除了在将研究结果转化为临床实践方面有共同的兴趣外，他们的努力还补充了DFG资助的莱比锡大学合作研究中心“GPCR激活和信号的结构动力学”的工作。Charité参与了协作研究中心的四个子项目。

作为当前研究的一部分，研究人员能够阐明和可视化激素受体MC4R（G蛋白偶联受体GPCR家族成员）的3D分子结构。鉴于蛋白质的微小尺寸是以纳米尺度表达的，传统的光学方法不足以完成这项任务。该研究的第一作者、医学物理和生物物理学研究所的研究员Nicolas Heyder说：“利用一种被称为冷冻电子显微镜的最先进成像技术，我们能够以大约0.26纳米的分辨率显示受体的三维结构。我们观察了两种受体-效应物复合物的结构，它们都含有与细胞内受体偶联的G蛋白。这两种复合物之间的差异是因为它们与两种不同的激素结合，即setmelanotide和NDP-α-MSH。这两种复合物都在过去两年获得了上市许可此外，研究人员发现，这两种受体结构在结合药物和G蛋白的方式上表现出微小但重要的差异。这些分子细节提供了关于各种配体（即信使分子）为什么以及如何对不同的MC4R信号通路发挥特定作用的重要信息。对于药理学干预来说，这是非常重要的。”

如果没有冷冻电子显微镜和多年建立基于细胞培养的蛋白质生产经验，就不可能有关于最小细胞成分性质的基本基础。由于与世界领先实验室和专家的合作，这两个实验室都在不断优化，其中包括诺贝尔化学奖获得者、斯坦福大学教授布莱恩·科比尔卡教授和柏林卫生研究所（波黑）爱因斯坦客座研究员。在他们的研究结果中，研究人员描述了之前未知的关于黑素皮质素4受体功能机制的细节：它是如何被激活的，它是如何被阻断的，以及激素和受体蛋白之间的相互作用是如何在细胞内产生信号的。

Scheerer 博士说：“我们现在能够确定受体和激素之间相互作用的最小差异。这些可能证明对继续改进新药很重要，而新药以前可能与副作用有关。现在激素结合袋的精确结构已经知道，它可以直接定位。”这是内分泌学方面（本例中为激素调节）和相互作用蛋白质结构特征知识转化利用的关键。

研究团队能够证明，一种先前已知的受体失活剂——或拮抗剂——如何与受体结合，几乎与受体激活激动剂相同，只有一个显著差异。Scheerer 博士解释说：“这种差异精确定位了阻断受体的确切位置，其中包含一个负责激活蛋白质的敏感开关。”。研究人员希望，进一步的研究，以提高他们对MC4R信号系统的理解，将使他们能够确定潜在的定点干预。作为下一步，研究人员希望了解其他因素如何在分子水平上控制受体。已经确定了一些直接相互作用的因素。然而，它们的影响仍有待阐明。

Heyder N et al. Structures of active melanocortin-4 receptor–Gs-protein complexes with NDP-α-MSH and setmelanotide. Cell Research (2021) 0:1–14, 24.September, DOI: 10.1038/s41422-021-00569-8