急性淋巴细胞白血病中CD22的异常剪接是免疫治疗耐药性的基础

根据费城儿童医院(CHOP)研究人员最近的一项研究，编码表面抗原CD22的信使rna的异常剪接导致该蛋白在儿童b淋巴细胞白血病(B-ALL)中的下调，使恶性细胞对CD22定向免疫治疗的效果产生抗性。这一发现可以让肿瘤学家筛查新患者，看看他们的白血病细胞是否包含可变剪接的CD22 mRNA变体，这可以揭示哪些患者可能对抗CD22疗法没有反应，需要替代治疗方案。这项研究发表在美国癌症研究协会的《血癌发现》杂志上。

　　

在儿童b淋巴细胞白血病(B-ALL)中，编码表面抗原CD22的信使rna的异常剪接导致该蛋白下调，使恶性细胞对CD22定向免疫治疗的效果产生抗性。费城儿童医院(CHOP)的研究人员最近的一项研究表明。这一发现可以让肿瘤学家筛查新患者，看看他们的白血病细胞是否包含可变剪接的CD22 mRNA变体，这可以揭示哪些患者可能对抗CD22疗法没有反应，需要替代治疗方案。这项研究发表在美国癌症研究协会的《血癌发现》杂志上。

“癌细胞通常通过所谓的抗原逃逸逃避免疫治疗，即免疫系统不再看到癌细胞上的目标，即使后者被修改为最大限度地发挥效力，”联合资深作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士说，他是CHOP癌症病理生物学部门的负责人，也是宾夕法尼亚大学医学院病理和实验室医学的教授。“随着越来越多的尖端疗法成为一线疗法，最重要的是在诊断时确定癌症患者，他们可能会随着时间的推移而失去反应或产生耐药性。”实现这一目标的一种方法是密切关注异常的RNA剪接事件，就像我们在研究中描述的那样。”

过继免疫疗法是一种利用患者自身免疫系统杀死癌细胞的治疗方法，已成为B-ALL治疗的一大突破。特别有效的是嵌合抗原受体(CAR)为基础的治疗，如tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel。这些疗法是针对CD19的，CD19是B细胞表面大量存在的一种蛋白质。然而，尽管这些治疗成功，近一半的B-ALL患者接受抗CD19 CAR - T细胞免疫治疗后复发，因为CD19从细胞表面消失。

作为最后的手段，这些患者通常使用针对CD22的免疫疗法，CD22是正常和恶性B细胞特有的另一种表面蛋白。越来越多地，这些cd22定向免疫疗法，如抗体-药物结合inotuzumab ozogamicin，也被用作治疗B-ALL的一线疗法。然而，使用inotuzumab或抗cd22 CAR - T细胞治疗的患者中也有相当一部分随着时间的推移复发。与CD19一样，靶抗原的丢失似乎起着重要的作用，但CD22消失的机制仍知之甚少。

尽管CD22 mRNA继续产生，但CD22蛋白仍在减少，研究人员怀疑可能是选择性剪接事件在起作用，就像cd19阴性复发的情况一样。选择性剪接允许一个基因通过在不同的点切割RNA序列，包括或跳过不同的外显子(RNA的编码部分)来编码多种蛋白质。尽管早期的研究表明CD22经历了选择性剪接，这些CD22亚型在免疫治疗中的作用还没有被确定。

通过RNA测序，前CHOP儿科血液学-肿瘤学研究员Sisi Zheng(医学博士)和她的同事们，通过比较来自200多个B-ALL样本和来自多个健康骨髓捐赠者的数据，确定了在B-ALL中普遍存在的CD22转录本中的剪接变异。他们在B-ALL样本中发现了大量的剪接变异，包括一种涉及跳过CD22外显子5和6的新型异构体，以及几种涉及跳过外显子2的变体。

这个跨学科的研究小组随后分析了这些变异在免疫治疗耐药性中的潜在作用。他们发现尽管CD22变体,拼接外显子5和6是仍然能够定位B细胞的表面和维护功能胞内域,这些外显子的跳过导致的损失的一部分蛋白质,附加一些抗体和汽车。正如预期的那样，这降低了某些在临床前模型中显示出一些希望的免疫疗法的疗效。

此外，研究人员发现，外显子2的跳跃显著降低了所有CD22蛋白异构体的表达，并阻碍了所有抗体的识别，无论它们的结合位点如何。因此，它导致了inotuzumab的体外白血病细胞杀伤能力较低。随后，他们将该观察扩展到儿童肿瘤组AALL1621 2期临床试验中使用inotuzumab治疗的儿童复发B-ALL样本的研究。研究人员观察到CD22亚型跳过2到6外显子在这一患者人群中很普遍。在一个病例中，它是唯一的CD22亚型，可以预见患者对inotuzumab治疗没有反应。在另一名患者中，CD22外显子的跳跃在治疗开始时是温和的，但随着疾病的进展而急剧上升。

“Inotuzumab是我们针对复发白血病儿童和青少年的ALL免疫治疗设备中的一种重要药物，目前正通过一线临床试验对新诊断的患者进行评估。”联合资深作者Sarah K. Tasian医学博士说，她是CHOP恶性血液学项目的负责人，也是宾夕法尼亚大学医学院儿科副教授。“在我们的研究中发现的CD22变异可能是inotuzumab治疗反应与失败的预测性生物标志物，并为研究基于抗体和细胞的免疫治疗策略提供了理论依据。”

原文检索：

Zheng et al. “Modulation of CD22 protein expression in childhood leukemia by pervasive splicing aberrations: implications for CD22-directed immunotherapies,” Blood Cancer Discovery, online November 15, 2021, DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0087