诺奖得主揭示牛奶/牛肉间接致癌性的原因

诺贝尔奖得主揭示牛奶/牛肉间接致癌性的原因:它们携带一种新的病原体

　　

德国著名科学家哈拉尔德·祖尔·豪森(Harald zur Hausen)曾发现某些类型的乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌的致病因子，为宫颈癌疫苗的研制奠定了基础，从而获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。

早在十多年前，诺贝尔奖获得者Zur Hausen就通过大数据发现，牛肉和牛奶的摄入与癌症，特别是结肠直肠癌的发生有关。Hausen认为，牛肉和牛奶中的病原体可能会导致癌症。

几年前，德国癌症研究中心(German Cancer research Center)的德·维利耶斯(De Villiers)领导的一个研究小组在乳制品和牛血清中发现了一种新的病原体，这是一种环状DNA，显示出某些细菌质粒的基因序列。研究小组将其命名为BMMF(Bovine Meat and Milk Factors，牛肉和牛奶因子，生物通注)。

那么，在乳制品和牛血清中发现的新型感染因子BMMF是否在结直肠癌的发展中发挥作用呢?为了弄清楚这个问题，Hausen和Villiers合作。

2021年3月15日，Zur Hausen和De Villiers团队在美国国家科学院(PNAS)发表了一篇题为《Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interaction》的论文。研究小组在结肠癌患者肿瘤附近的细胞中发现了BMMF的存在，并进一步发现BMMF会引发局部慢性炎症，导致活性氧(ROS)水平升高。这些突变会导致癌症的长期发展。

这项研究支持了牛奶和牛肉的摄入和结直肠癌的发展之间的因果关系。研究组还表示:“应该把BMMF视为间接致癌物，对早期发现BMMF的人应及时进行大肠癌筛查。”

研究小组发现，BMMF可以在人体细胞中繁殖，并在人体细胞中产生繁殖所需的蛋白质产品Rep。但是它们在结直肠癌的发展过程中扮演着怎样的角色呢?它是如何工作的呢?

研究小组利用结肠直肠癌和健康肠道的组织样本，仔细研究了这个问题。利用一种针对Rep蛋白的抗体，研究小组在16个结直肠癌组织样本中检测到了15个BMMF。

惊人的发现

研究小组惊奇地发现，测试表明，不是癌细胞本身含有Rep蛋白，而是肿瘤附近的细胞含有Rep蛋白。Rep蛋白存在于肠粘膜下的结缔组织固有层，特别是靠近肠隐窝的结缔组织。

研究小组还成功地从这些Rep阳性细胞的牛奶样本中分离出与病原体密切相关的BMMF DNA。

BMMF会引发慢性炎症吗?

研究小组推测，BMMF的存在可能引发肠道组织的慢性炎症过程。炎症的一个迹象是促炎巨噬细胞的存在，它们实际上在肿瘤附近存在。此外，研究小组发现Rep蛋白与巨噬细胞标志物CD68蛋白的信号几乎相同，且巨噬细胞周围或内部均存在Rep蛋白。

BMMF的存在和由此产生的慢性炎症与结直肠癌有关吗?

该团队接下来在结直肠癌样本中寻找联合的Rep/CD68信号，并将其与一组年轻的、无癌对照组的结直肠癌组织样本进行比较。结果显示，在结直肠癌患者中，肿瘤环境中所有肠道细胞中有7.3%的Rep/CD68联合信号阳性。在对照组中，这个数字只有1.7%。

研究小组还发现，在Rep阳性细胞的环境中，活性氧(ROS)水平升高。活性氧水平的升高可促进基因突变的发生和发展，而基因突变是癌症发生的重要因素。

这些炎症与癌症有关吗?

研究小组发现，这些炎症尤其集中在肠隐窝附近，而肠隐窝是负责肠道粘膜不断再生的肠干细胞的家园，肠干细胞又产生大量的祖细胞，这些祖细胞迅速分裂，易于促进突变。累积的突变越多，导致细胞分裂和生长失控的基因的风险就越高。

许多以前的研究表明，慢性炎症可导致癌症，一个著名的例子是由丙肝病毒感染引起的慢性炎症导致肝癌的发展。

BMMF是间接致癌物吗?

对于这些发现，Zull Hausen认为，来自牛肉和牛奶的BMMF，应该被认为是一种间接致癌物，可能通过导致慢性炎症，促进基因突变，导致癌症，作用于肠粘膜细胞分裂数十年。他还说，BMMF感染经常发生在生命早期，断奶前后。

最后Hausen说,研究结果支持先前的假设,牛奶和牛肉消费是导致结肠癌的发展,而结果也开放为结直肠癌预防干预措施的可能性,例如,对于早期发现BMMF的存在,应及时进行结直肠癌筛查。

原文检索：

https://www.pnas.org/content/118/12/e2025830118

---