杨巍维组发现代谢物丙酮酸在DNA损伤应答中的新功能

　　

　　1月20日，国际学术期刊Advanced Science在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组的最新研究成果“Pyruvate facilitates FACT-mediated γH2AX loading to chromatin and promotes the radiation resistance of glioblastoma”。该研究揭示了代谢物丙酮酸（pyruvate）在肿瘤DNA损伤应答（DNA damage response, DDR）中的新功能，并阐明了pyruvate调控FACT介导γH2AX装载于染色质的新机制。

　　辐照以及大多数化疗药物作为主要的抗肿瘤手段，通过直接或间接地引起DNA损伤诱导肿瘤细胞死亡。异常调控的DNA损伤修复机制可能导致肿瘤细胞对基因毒性物质的超敏或耐受。靶向DNA损伤修复途径可提高肿瘤对治疗的敏感性。肿瘤细胞中增强的糖酵解与肿瘤的辐照抗性存在相关性。然而，糖酵解，特别是糖酵解代谢中间产物是否直接参与调控肿瘤细胞DNA损伤应答的过程仍不清楚。

　　杨巍维组的最新研究表明，糖酵解代谢产物丙酮酸可以通过促进组蛋白伴侣FACT复合体介导γH2AX装载于染色质，加强DNA损伤信号的传递，促进损伤DNA的修复，从而维持肿瘤细胞在DNA损伤条件下的存活。机制上，在DNA损伤时，AKT1与PKM2产生相互作用并磷酸化PKM2第222位丝氨酸，此磷酸化诱导PKM2与FACT复合体相互作用。PKM2催化产生的丙酮酸直接结合于FACT的亚基SSRP1蛋白，并增加了FACT复合体与游离γH2AX的亲和性，促使FACT将更多的γH2AX装载至染色质上，从而招募DNA损伤修复蛋白复合物，促进肿瘤细胞损伤DNA的修复以及细胞存活。

　　通过对大量胶质瘤病人样本进行免疫组化分析，PKM2 S222磷酸化和胶质瘤的等级成正相关，和胶质瘤病人的预后成负相关。

　　这些发现不仅建立了肿瘤代谢与DNA损伤应答之间的新联系，也为提高胶质母细胞瘤治疗方法的疗效提供了新的策略。

　　分子细胞卓越中心杨巍维研究员和梁冀副研究员为该论文的共同通讯作者。杨巍维组博士研究生吴思杨、博士后曹锐修和上海交通大学医学院附属新华医院陶帮宝副主任医师为该论文的共同第一作者。感谢分子细胞卓越中心化学生物学技术平台、分子生物学技术平台、动物实验技术平台、细胞分析技术平台和国家蛋白质科学研究（上海）设施的大力支持，感谢国家基金委、科技部、中科院和上海市科委等的经费支持。

　　文章链接：http://doi.org/10.1002/advs.202104055 

　　图：在DNA损伤时，AKT1磷酸化PKM2丝氨酸（S）222位点。磷酸化的PKM2与FACT复合物相互作用，并提供了局部的丙酮酸。丙酮酸与SSRP1直接结合，增强FACT复合物与游离γH2AX的亲和性，促进FACT将游离γH2AX装载于染色质，从而放大DNA损伤信号，促进DNA损伤修复。