利用CRISPR编辑T细胞治疗耐药白血病的进一步发展

　　

大奥蒙德街儿童医院(GOSH)和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)的研究人员使用CRISPR/Cas9技术改造供体T细胞，试图治疗患有耐药性白血病的重症儿童，否则这些儿童已经用尽了所有可用的治疗方法。

这项发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的第一阶段试验，是“通用的”CRISPR编辑细胞首次在人类身上使用，代表着在使用基因编辑细胞治疗癌症方面向前迈出的重要一步。作为试验的一部分，研究团队构建并应用了新一代“通用”基因组编辑T细胞，这是建立在以前使用较老的、不太精确的技术的基础上的。

T细胞被CRISPR修饰，它在细胞的DNA上做一个切口，插入一个遗传密码。在这种情况下，这段遗传密码允许T细胞表达一种受体——称为嵌合抗原受体(CAR)——它可以识别癌变B细胞表面的标记，然后摧毁它们。然后使用CRISPR对这些T细胞进行基因编辑，这样它们就可以在不需要任何供体匹配的情况下直接使用。

尽管英国国家医疗服务体系(NHS)目前正在提供一些CAR -T细胞疗法，但它们依赖于收集和改造患者自己的细胞。这是昂贵的，而且在短时间内并不总是可行或可行的。人们正在研究基因组编辑，以便将捐赠的细胞预先制造出来，用于多个患者，目的是降低成本，使治疗更容易获得。

在伦敦天圣医院的专业洁净室中，研究人员用单个失活病毒制造供体CAR -T细胞库，将CAR -T细胞和CRISPR引导系统同时转移，然后应用尖端的mRNA技术激活基因编辑步骤。捐赠者都是来自英国的健康志愿者。

截至2022年2月，已有6名14个月至11岁的复发和耐药B-ALL儿童得到治疗。所有的孩子之前都接受过英国标准的B-ALL治疗，但不幸的是，他们的疾病多次复发。病人被注入经过编辑的细胞，这些细胞有望活跃四周左右。这段时间足够达到深度缓解，也就是癌症显著减少或无法检测的状态。成功后，患者就有资格进行骨髓干细胞移植，以帮助重建健康的免疫系统。在最初接受治疗的6名儿童中，有4名在28天内进入缓解状态，这使他们能够接受干细胞移植。在这4名儿童中，有2名儿童在治疗后9个月和18个月仍处于持续缓解状态，而不幸的是，有2名儿童在干细胞移植后复发。在本研究中，总体副作用在预期范围内，并在医院进行管理，其中一名患者需要短期的重症监护。

伦敦大医院免疫学顾问、伦敦大学学院GOS细胞与基因疗法教授Waseem Qasim教授说:

“谢天谢地，这种无反应的白血病非常罕见，但我们很高兴能够为一些最难治疗的儿童白血病提供新的治疗方法，尤其是在所有其他选择都已用尽的情况下。虽然还有挑战需要克服，但这项研究是一个有希望的展示，展示了如何利用新兴的基因组编辑技术来解决我们看到的一些疾病最严重的儿童未被满足的健康需求。”

其他科学家评价：

“在这项研究中接受治疗的儿童面临着他们的疾病可能最糟糕的预后。只有通过临床试验，我们才有可能拯救更多年轻的生命，我们永远感谢所有参与这项研究的家庭，他们将在未来帮助更多的孩子。”

“这项研究增加了越来越多的证据，表明基因组编辑的T细胞可能是目前可用的治疗方法的可行替代品。虽然这并不是在所有情况下都成功，但对这项研究中的一些孩子来说，这是一种救命的方法。”

下一步，研究人员将为更多的儿童提供治疗，在他们的癌症尚未发展到目前为止的治疗途径的早期。

CAR-coupled CRISPR-Cas9 engineered universal donor T cells: Phase 1 trial of TT52CAR19 in paediatric refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia is published in Science Translational Medicine