PNAS：我们的昼夜节律是如何既强大又灵活的

数学建模和实验相结合，确定了果蝇主时钟和从时钟神经元的分子钟结构差异。这解决了生物钟（~24小时）如何表现出鲁棒性（强节律）和可塑性（灵活适应）这两个自相矛盾的特征的分子机制的长期谜团。

　　

生物钟分子机制的发现被授予2017年诺贝尔生理学或医学奖。据我们所知，没有一个中央时钟负责我们的昼夜周期。相反，它在一个有“主起搏器”和“从振荡器”的分级网络中运行。

主起搏器接收来自环境的各种输入信号，如光。然后主振荡器驱动从振荡器来调节各种输出，如睡眠、进食和新陈代谢。尽管起搏器神经元的作用不同，但已知它们共享共同的分子机制，这些机制在所有生命形式中都很保守。例如，由核心时钟蛋白组成的多转录-翻译反馈环(TTFLs)连锁系统已在果蝇中被深入研究。

然而，关于我们自己的生物钟，我们还有很多需要了解的地方。主时钟神经元和从时钟神经元的层次结构使得人们普遍认为它们具有相同的分子时钟结构。与此同时，它们在调节人体节律方面的不同作用也提出了一个问题，即它们是否可能在不同的分子时钟机制下发挥作用。

韩国基础科学研究院(IBS)和亚洲大学的金宰京教授、金恩英教授等研究人员利用果蝇的数学和实验相结合的方法回答了这个问题。研究小组发现，主时钟和从时钟通过不同的分子机制运作。

在果蝇的主神经元和从神经元中，一种被称为PER的与昼夜节律有关的蛋白质会根据一天中的时间以不同的速度产生和降解。此前，该团队发现，在野生型和Clk-Δ突变的果蝇中，主时钟神经元(sLNvs)和从时钟神经元(DN1ps)具有不同的PER谱。这暗示了主时钟神经元和从时钟神经元之间可能存在着分子时钟机制的电位差。

然而，由于分子时钟结构的复杂性，很难确定这些差异的来源。因此，该团队开发了一个数学模型来描述主时钟和从时钟的分子时钟装置。然后，利用计算机模拟系统地研究了主时钟神经元和从时钟神经元之间可能存在的所有分子差异。该模型预测，与从时钟神经元相比，PER在主时钟神经元中产生效率更高，然后迅速降级。随后的动物实验证实了这一预测。

那么，为什么主时钟神经元与从时钟神经元具有如此不同的分子性质呢?为了回答这个问题，研究小组再次采用了数学模型模拟和实验相结合的方法。研究发现，主时钟神经元中PER的合成速度越快，就越能产生高振幅的同步节律。产生如此强的高振幅节律对于向从时钟神经元传递清晰的信号至关重要。

然而，这种强烈的节奏通常不利于适应环境变化。其中包括自然原因，如夏季和冬季的日照时间不同，以及更极端的人为情况，如国际旅行后发生的时差反应。由于主时钟神经元的独特特性，当标准的光暗周期被打乱时，它能够经历相位色散，大大降低PER水平。然后，主时钟神经元就可以很容易地适应新的昼夜周期。我们的主起搏器的可塑性解释了我们如何能在国际航班后，在短暂的时差后迅速适应新的时区。

希望这项研究的发现在治疗影响我们昼夜节律的各种疾病时能有未来的临床意义。首席研究员Kim指出，“当生物钟失去了它的稳健性和灵活性，生物钟睡眠紊乱就会发生。由于这项研究确定了产生昼夜节律时钟的坚固性和灵活性的分子机制，它可以促进昼夜节律睡眠障碍的原因和治疗策略的确定。”

Journal Reference:

1. Eui Min Jeong, Miri Kwon, Eunjoo Cho, Sang Hyuk Lee, Hyun Kim, Eun Young Kim, Jae Kyoung Kim. Systematic modeling-driven experiments identify distinct molecular clockworks underlying hierarchically organized pacemaker neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (8): e2113403119 DOI: 10.1073/pnas.2113403119