芯片上的迷你肝脏

Gladstone的科学家们设计了一个新的平台，用于研究免疫系统对丙型肝炎病毒的反应，该平台可以加快寻找疫苗的速度。

　　

30多年来，科学家们一直未能研制出丙肝疫苗，原因有几个。首先，导致这种疾病的病毒有多种基因形式，这使得广泛有效的疫苗的研制变得更加复杂。另一方面，研究丙型肝炎是困难的，因为在动物身上的选择是有限的，使用受感染细胞的实验室方法没有充分反映真实的感染动态。

现在，格莱斯顿研究所的研究人员开发了一个新的平台，用于研究人类免疫系统对丙型肝炎感染的反应。该方法发表在科学期刊《开放生物学》(Open Biology)上，它将微流体技术(允许科学家在微观尺度上精确操纵流体)与肝脏类器官(模拟真实人类肝脏生物学的三维细胞群)结合在一起。

“肝脏类器官的3D结构和细胞组成使我们能够以高度相关的生理方式研究病毒进入和复制，”Gladstone高级研究员Todd McDevitt博士说，他是这项新研究的资深作者。

该研究的另一位资深作者、格莱斯顿病毒学研究所所长、医学博士Melanie Ott说:“我们的方法能够对丙肝感染的免疫反应进行更可控和更准确的调查。我们希望我们的方法将加速发现急需的疫苗。”

他们开发了一个新的平台，可以帮助加快寻找丙型肝炎疫苗。

重建肝脏和免疫细胞之间的相互作用

丙型肝炎病毒以肝脏为目标。在最初感染后，一些人恢复后很少或没有症状，但其他人经历终生感染，可导致严重的肝脏疾病。药物可以成功治疗丙型肝炎，但可能很难获得或负担得起，而且接受治疗的人可能随后再次感染。

“一种成功的疫苗将训练免疫系统，并防止任何最常见的病毒形式的再次感染，”该研究的共同第一作者、Ott实验室的博士后研究员Camille Simoneau博士说。“这将对全世界的公共健康产生巨大的好处。”

为了开发这样一种疫苗，科学家需要详细了解肝脏是如何与丙肝病毒和免疫系统相互作用的，特别是免疫系统的T细胞。然而，事实证明，很难诱使单个肝细胞与病毒相互作用，从而真实地反映出感染者体内可能发生的情况。

“这是第一次，我们可以在实验室环境中，以一种更真实的生物方式，密切观察细胞相互作用，参与丙肝感染的组织。”

近年来，在很大程度上得益于McDevitt和Gladstone研究人员的进步，3D肝脏类器官的出现为研究肝细胞、丙型肝炎病毒和T细胞之间的相互作用提供了新的、更现实的生物学机会。然而，挑战依然存在。

“到目前为止，我们一直在观察相对较大的液滴中的这些相互作用，”该研究的共同第一作者、McDevitt实验室的前Gladstone博士后研究员Vaishaali Natarajan博士说。“但很难跟踪液滴中的单个类器官，这限制了我们可以从它们身上学到的东西。”

因此，研究人员决定将整个系统移动到微流控芯片上，这是一种带有微型通道网络的设备，能够精确控制类器官的位置，并允许研究人员更好地观察它们与周围环境的相互作用。

在新系统中，由成体干细胞培育的类肝器官被嵌入芯片通道的固定位置。同时，悬浮在液体中的T细胞能够自由地通过通道并与器官相互作用——类似于血源性T细胞在真正的肝脏组织中的运动。由于类器官是固定的，研究人员可以使用标准的显微镜技术，随着时间的推移监测它们和T细胞。

Ott说:“这是第一次，我们可以在实验室环境中密切观察这些细胞的相互作用，这种方式在生物学上更适合与丙肝感染有关的组织。”

为发现搭建舞台

为了证明他们的新系统的前景，研究人员首先想确认它可以模拟T细胞对感染肝细胞的识别。

因此，他们培养了肝类器官，并将它们暴露在丙肝病毒中发现的一种特定分子中。暴露后，类器官细胞将这种分子呈现在其表面，就像感染后一样。研究人员随后将类器官嵌入微流控芯片，并将T细胞引入它们的环境中。

这些T细胞是由加州太平洋医学中心研究所的安·埃里克森(Ann Erickson)在资深作者斯图尔特·库珀(Stewart Cooper)的实验室中开发的，经过训练后可以识别类器官表面的分子。

果然，T细胞检测到呈现病毒分子的类器官细胞，并通过微流控通道杀死它们——就像它们瞄准并杀死体内被感染的细胞以对抗丙型肝炎一样。

由于研究人员可以通过添加或移除物质来精确地改变微流体环境，该平台也可以用于探索丙肝感染的许多其他方面，以前所未有的细节。

McDevitt说:“我们的研究表明，我们的方法可以用来识别和研究其他引起强烈免疫反应的病毒分子，并有可能成为新疫苗的基础。我很兴奋地看到，这种类器官和微流体的结合将引领未来。”