过氧化物酶——预防空气污染引起肺癌的新靶点?

在一项研究中，细胞毒性T细胞(ctl)被招募到小鼠的肺部，以破坏小鼠的肿瘤细胞，这些小鼠的肺癌细胞没有暴露在细颗粒物(FPM)中。相比之下，在肺暴露于FPM的小鼠中，ctl的浸润被延迟，可能允许肿瘤细胞在肺组织中建立。

　　

根据发表在eLife上的一项研究，科学家表示他们已经发现了一种机制，解释了细空气污染颗粒如何导致肺癌。

研究人员表示，这些发现可能会为预防或治疗导致该疾病的最初肺部变化提供新的方法。

“空气污染物中发现的微小可吸入细颗粒物(FPM)已被认定为第一类致癌物，对全球健康构成重大威胁。然而，FPM的致癌机制尚不清楚。尽管空气污染物和烟草烟雾中的细颗粒物(FPM)被认为是一种强致癌物，对全球公众健康构成威胁，但其诱发肺癌的生物机制仍不清楚。”

“在这里，通过研究FPM在肺癌小鼠模型中的生物活性，我们发现这些颗粒通过诱导组织基质异常增厚和阻碍抗肿瘤免疫细胞的迁移来促进肺肿瘤的进展。吸入肺组织后，这些FPM颗粒在其表面大量吸附过氧化物酶(PXDN)——一种介导IV型胶原(Col IV)交联的酶。吸附的PXDN通过增加NC1结构域的亚砜键的形成，对交联Col IV施加异常高的活性，导致肺组织中基质过密。这种无序的结构降低了细胞毒性CD8+ T淋巴细胞进入肺的流动性，从而破坏了局部免疫监视，使新生肿瘤细胞繁荣。

同时，抑制PXDN的活性会使FPM的促瘤作用失效，表明异常的PXDN活性对肿瘤发生过程的关键影响。

“总之，我们的发现阐明了fpm诱导肺肿瘤发生的一种新机制，并确定PXDN作为治疗或预防fpm相关生物风险的潜在靶点。”

吸入的细颗粒物(如图中红色部分所示)会拉动胶原蛋白的线，扰乱有肺癌细胞的小鼠的免疫防御。这种活动会延迟细胞毒性t细胞(紫色)的移动，因为它们会向癌细胞(绿色)移动以摧毁癌细胞。

“尽管FPM有可能导致突变，但最近的研究表明，FPM并不直接促进，甚至可能抑制肺癌细胞的生长。”第一作者Zhenzhen Wang解释道，她是南京大学的副研究员，在澳门大学奖学金的资助下，她在南京大学和澳门大学的实验室之间进行了这项研究。“这表明FPM可能通过支持肿瘤生长的间接手段导致癌症。例如，一些研究表明FPM可以阻止免疫细胞移动到需要它们的地方。”

为了探索这种可能性，Wang和他的团队从中国的七个地方收集了FPM，并研究了它对防御肿瘤生长细胞毒性t细胞(ctl)的主要免疫细胞的影响。给小鼠注射未暴露于FPM的肺癌细胞后，ctl被招募到肺中破坏肿瘤细胞。相比之下，在肺暴露于FPM的小鼠中，ctl的浸润被延迟了——这可能允许肿瘤细胞在肺组织中建立。

为了研究为什么ctl在暴露于fpm的肺中没有那么快进入肺，研究小组研究了ctl本身和肺组织结构。他们发现暴露于FPM的ctl仍然保持其迁移能力，但暴露于FPM极大地压缩了肺组织结构和免疫细胞在其中移动的空间。胶原蛋白的含量也高得多。

当研究小组在暴露于FPM的小鼠肺组织中研究ctl的运动时，ctl很难移动，而未处理的组织中的ctl可以自由移动。

对组织的进一步分析表明，结构变化是由胶原蛋白亚型的增加引起的。胶原蛋白IV，但研究小组仍然不知道FPM是如何引发这一现象的。当他们更仔细地观察IV型胶原蛋白的结构变化和产生它们的酶时，他们找到了答案。过氧化物酶驱动一种特定类型的交联，接触FPM会导致肺部组织中的交联并加剧。

“最令人惊讶的发现是这一过程发生的机制，”Wang说。“过氧化物酶粘在肺中的FPM上，增加了它的活性。总之，这意味着无论FPM进入肺的哪个部位，过氧化物酶活性的增加都会导致肺组织的结构变化，从而将免疫细胞挡在外面，使其远离生长中的肿瘤细胞。”

“我们的研究揭示了一种全新的机制，通过吸入细颗粒物促进肺肿瘤的发展，”资深作者、南京大学生命科学学院教授Lei Dong博士总结道。“我们提供的直接证据表明，粘附在细颗粒物上的蛋白质可以造成重大的不利影响，引发致病活性。我们发现过氧化物酶是肺组织中这种作用的中介，这确定了它是预防空气污染引起的肺部疾病的一个特定的和意想不到的目标。”