Nature Cancer：重新编程巨噬细胞刺激血管细胞分泌蛋白，促进癌症转移

德国癌症研究中心和HI-STEM的科学家发现，乳腺癌细胞利用巨噬细胞促进肺癌转移。对移植了人乳腺癌细胞的小鼠的研究表明，重编程的巨噬细胞刺激肺内皮细胞分泌一种混合的促进转移的蛋白质，这是转移龛的一部分。研究人员表示，他们已经确定了抑制乳腺癌转移的新靶点和潜在的治疗方法。

　　

德国癌症研究中心(DKFZ)和HI-STEM的科学家们的研究发现，转移性乳腺癌细胞利用巨噬细胞(一种免疫细胞)促进肺部癌细胞转移的解决。研究小组在移植了人乳腺癌细胞的小鼠身上进行的实验结果显示，重新编程的巨噬细胞刺激血管细胞分泌一种混合的促进转移的蛋白质，这些蛋白质是转移龛的一部分。这项研究发现使研究人员确定了抑制乳腺癌转移的新靶点和潜在的治疗途径。

研究小组组长、DKFZ和HI-STEM的Thordur Oskarsson博士说:“癌细胞、巨噬细胞和内皮细胞之间相互作用的复杂性是惊人的。随着对这些转移相互作用中涉及的大量蛋白质和其他因素的更好理解，我们能够确定各种各样的新策略的起点，以对抗乳腺癌转移。我们已经为此开发了初步的治疗概念，现在我们需要在进一步的研究中验证。”

Oskarsson和同事在《自然癌症》杂志上发表了论文。在他们的论文中，该团队总结道，“结果显示了血管生态位在转移过程中的关键作用，并强调了细胞外基质在其调节中的作用。转移性结节中的这些相互作用可能成为开发未来治疗转移性疾病的有效靶点。”

癌细胞在体内扩散，单个细胞从原发肿瘤中分离出来，通过血液或淋巴系统转移到身体的远处区域。在它们能在第二个部位生长成为转移物之前，这些细胞必须通过各种分子相互作用与新环境进行交流。“为了适应这种新的、充满敌意的环境，癌细胞破坏了微环境来支持它们的生长，”奥斯卡森说，他现在在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所工作。研究人员将此称为肿瘤细胞创造的“转移龛”。

血管在转移中起着非常特殊的作用。分离的肿瘤细胞更喜欢待在它们附近。特别是，正如许多研究已经表明的那样，癌细胞与血管内部内皮细胞(ECs)的相互作用对转移至关重要。然而，这种分子交换的细节仍然很大程度上是未知的。作者进一步指出，“最近的研究结果表明，血管可以对超越营养输送的转移进程产生实质性的影响。研究表明，扩散的癌细胞与转移部位的脉管系统有关，并表明增强的粘附和与ECs的串扰调节转移中的癌细胞的表型和功能。”

Oskarsson和同事们研究了实验小鼠肺中乳腺癌细胞转移定植过程中癌细胞和ECs之间的相互作用。研究人员首先观察到肺内皮细胞中的四个基因在转移发生三周后表现出特别强烈的活性增加。这些基因编码蛋白Inhbb、Lama1、Scgb3a1和Opg，它们被分泌到微环境中，单独或联合促进肺转移的发展。Inhbb(抑制素β B)和Scgb3a1(分泌球蛋白3A1)赋予癌细胞干细胞特性，Opg(骨保护素)阻止程序性细胞死亡-凋亡，Lama1(层粘连蛋白亚基α 1)支持粘附介导的细胞存活。

重要的是，这四个新发现的小生境因子的高表达也被发现与乳腺癌患者无复发生存期和总生存期的缩短相关。“……我们使用雌激素受体阴性乳腺癌样本中四种血管龛成分的表达进行了Kaplan-Meier分析，并调查了与生存的潜在联系，”该团队报告说。“在这些样本中，血管生态位因子的表达与较差的无复发和总生存率显著相关，这表明它在乳腺癌中起着潜在的作用。”

但是癌细胞是如何获得肺内皮来产生促进转移的蛋白质混合物的呢?令科学家们惊讶的是，癌细胞本身并没有直接完成这项工作，而是利用巨噬细胞，一种先天免疫系统的细胞类型。

HI-STEM博士后、该研究的第一作者Tsunaki Hongu博士解释说:“这些巨噬细胞通常驻留在肺血管附近，被tenascin(一种由乳腺癌细胞产生的细胞外基质蛋白)激活。”在许多癌症中，腱蛋白参与疾病进展。巨噬细胞被腱蛋白激活后，产生各种因子诱导ECs产生促癌蛋白鸡尾酒。作者进一步评论道:“通过tenascin C (TNC)刺激toll样受体4 (TLR4)激活的血管周围巨噬细胞被证明是通过分泌一氧化氮(NO)和肿瘤坏死因子(TNF)诱导ec介导的生态位成分的产生而激活生态位的关键。值得注意的是，这种机制独立于血管内皮生长因子(VEGF)，血管内皮生长因子是EC行为和血管生成的关键调节因子。”

研究人员使用特定的分子制剂消除了巨噬细胞或它们的活性，以证明这些细胞对产生促进转移的蛋白鸡尾酒至关重要。他们写道:“靶向巨噬细胞介导的血管生态位激活和vegf调节的血管生成，可以增强抑制小鼠肺转移的能力。”“总之，我们的结果描述了不同的内皮激活特性，其中巨噬细胞介导的炎症诱导血管利基蛋白的产生，VEGF信号促进EC增殖。

研究小组总结说，他们的结果为细胞外基质在癌症转移中的作用提供了新的见解，并指出了潜在的治疗途径。他们写道:“研究结果揭示了血管微环境中的一个关键的相互作用，并强调了细胞外基质蛋白作为微环境调节者在转移中的重要性。”“这些结果为探索TLR4i联合抗vegf治疗在转移瘤中抑制血管功能提供了理论依据。”