概念验证：基因疗法可以治疗皮特-霍普金斯综合征

北卡罗来纳大学医学院的科学家们首次表明，产后基因治疗可能能够预防或逆转一种名为皮特-霍普金斯综合征的罕见遗传疾病的许多有害影响。

　　

               

脑切片图像:蛋白Cre(绿色)通过AAV作为基因治疗传递到细胞。

北卡罗来纳大学医学院的科学家们首次表明，产后基因治疗可能能够预防或逆转一种罕见的遗传疾病——皮特-霍普金斯综合症的许多有害影响。这种自闭症谱系障碍的特征是严重的发育迟缓、智力障碍、呼吸和运动异常、焦虑、癫痫以及轻微但明显的面部异常。

科学家们在eLife杂志上发表了他们的研究结果，他们设计了一种实验性的、类似基因疗法的技术，以恢复皮特-霍普金斯综合症患者基因缺陷的正常活动。在以其他方式模拟该综合征的新生小鼠中，治疗阻止了疾病体征的出现，包括焦虑样行为、记忆问题和受影响脑细胞中的异常基因表达模式。

“这第一项原则性论证表明，恢复正常水平的皮特-霍普金斯综合症基因是一种可行的治疗皮特-霍普金斯综合症的方法，否则就没有特定的治疗方法。”资深作者、北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学凯南杰出教授、北卡罗来纳大学神经科学中心副主任Ben Philpot博士说。

大多数基因是成对遗传的，一个来自母亲，一个来自父亲。当TCF4基因的一个拷贝缺失或突变，导致TCF4蛋白水平不足时，儿童就会出现皮特-霍普金斯综合征。通常情况下，这种缺失或突变发生在父母的卵细胞或精子细胞受孕前，或在受孕后胚胎生命的最初阶段。

自1978年澳大利亚研究人员首次描述这种综合征以来，全世界仅报道了大约500例。但没有人知道这种综合症的真实流行情况;一些估计表明，仅在美国就可能有超过1万例病例。

由于TCF4是一种“转录因子”基因，它是一个控制至少数百个其他基因活动的总开关，从发育开始就破坏它会导致许多发育异常。原则上，通过尽早恢复TCF4的正常表达来预防这些异常是最好的治疗策略——但还没有进行测试。

Philpot的研究小组由第一作者、Philpot实验室的研究生Hyojin (Sally) Kim博士领导，开发了一种皮特-霍普金斯综合症的小鼠模型，其中小鼠版本的TCF4水平可以可靠地减半。这个小鼠模型显示出许多典型的失调症状。从胚胎生命开始时就恢复基因的全部活性，可以完全防止这些迹象。研究人员还在这些初始实验中发现，基因活动需要在基本上所有类型的神经元中恢复，以防止出现皮特-霍普金斯症状。

研究人员接下来建立了一个概念验证实验，模拟现实世界的基因治疗策略。在转基因小鼠体内，大约一半的小鼠TCF4表达被关闭，研究人员在小鼠出生后不久，使用一种病毒投递酶在神经元中重新打开缺失的表达。对大脑的分析显示，在接下来的几周内，大脑活动得到了恢复。

尽管与正常小鼠相比，接受治疗的小鼠的大脑和身体较小，但它们没有出现许多未接受治疗的皮特-霍普金斯模型小鼠出现的异常行为。唯一的例外是天生的筑巢行为，接受治疗的鼠一开始似乎不正常，尽管它们的能力在几周内恢复正常。

这种治疗至少部分逆转了在未治疗的小鼠身上看到的另外两种异常:由TCF4调控的基因水平的改变和脑电图记录中测量到的神经元活动模式的改变。

“这些发现带来了希望，未来的基因治疗将为皮特-霍普金斯综合征患者提供显著的好处，即使是在产后;它不需要在子宫内进行诊断和治疗，”Kim说。

Philpot和他的实验室现在计划探索他们的策略在皮特-霍普金斯鼠生命后期阶段的有效性。他们还计划开发一种实验性的基因疗法，在这种疗法中，人类TCF4基因本身将通过一种病毒进入一个皮特-霍普金斯小鼠模型，这种疗法最终可以在患有皮特-霍普金斯综合征的儿童身上进行测试。

Philpot说:“我们将研究基因疗法，但我们的结果表明，还有其他的TCF4恢复方法可能有效，包括提高剩余的、好的TCF4拷贝的活性的治疗。”

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由北卡罗来纳大学医疗保健中心提供