华大空间解析转录组学技术成果 细胞动力学：生命的第一个全景空间图谱

深圳华大生命科学研究院联合国际科学家团队发布了最先进的生命全景空间图谱，研究了不同发育阶段生物的细胞动力学，并为疾病治疗、发育和衰老提供了潜在的重要新信息，以及对生物进化的理解！

　　

时间空间组学联盟(STOC)是一个合作研究倡议，旨在通过大规模空间解析多组学分析，加速我们对发育、生理和疾病组织尺度细胞复杂性和相互作用的理解。时空组学联盟(STOC)使用华大基因全球领先的Stereo-seq技术，绘制了第一张小鼠、果蝇、斑马鱼和拟南芥的细胞动力学的时空图谱。

由深圳华大生命科学研究院联合国际科学家团队发布的生命全景空间图谱，研究了生物不同发育阶段的细胞动力学，并为疾病治疗、发育和衰老提供了潜在的重要新信息。以及对生物进化的理解。                

在Cell Press期刊上发表的一系列研究中，STOC成员使用了由华大开发的空间解析转录组学技术Stereo-seq，绘制了小鼠、小果蝇、斑马鱼和拟南芥植物的时空细胞图谱。这些论文展示了Stereo-seq如何在空间分辨率和全景视野方面取得重大突破，从而能够分析分子和细胞在原位和随时间的分布和位置。

《Spatiotemporal transcriptomic atlas of mouse organogenesis using DNA nanoball-patterned arrays》这篇论文发表在《细胞》杂志上。另外三篇关于果蝇、斑马鱼和拟南芥的研究发表在《发育细胞》杂志上。识别组织内特定细胞的特征对于了解哪些细胞是疾病的原因或指标具有重要的应用意义，可能引导向未来人类疾病研究的成果。

“在过去，完成一幅时空图谱需要成千上万次的实验。现在，有了我们的科学家开发的Stereo-seq，就可以快速、全面地实现。这是生命科学技术进步的一个里程碑式的突破，”陈奥博士在深圳华大生命科学研究院开展了Stereo-seq技术的开发，也是这篇小鼠时空图谱论文的第一作者。                

迄今为止，来自16个国家的80多名科学家，包括来自哈佛大学、麻省理工学院、牛津大学、剑桥大学、西澳大利亚大学、卡罗林斯卡研究所、新加坡基因组研究所和华大的科学家，共同组成了STOC—— 一个开放的科学合作联盟，专注于使用空间解析，细胞解析组学技术来绘制和理解生命——并进行了合作。

使用Stereo-seq技术绘制小鼠从9.5天到16.5天的早期胚胎发育图。

空间转录组学技术是一种新兴的技术，能够解决以往如何识别生物组织中的单细胞特征的问题。它建立在单细胞测序的基础上，使科学家能够追踪细胞的精确位置以及它如何与邻近细胞相互作用，从而将单细胞测序提升到一个新的水平。

为了实现这一目标，华大基因自己的测序专利DNA纳米球技术(将DNA的小片段放大成更大的样本)与它的原位RNA捕获技术相结合，创建了立体测序(SpaTial Enhanced REsolution Omics-sequencing)，能够实现500纳米(相当于0.0000005米)的亚细胞分辨率，并结合全景厘米级视场。                

“过去二十年来，单细胞分析方法的发展确实令我们理解细胞之间差异的能力发生了显著的变化。最近，人们开始有可能将这种分析与组织或类器官组织切片中的细胞位置相结合，”剑桥大学临床医学院的雷吉斯教授和院长Patrick Maxwell说，他也是小鼠时空图谱论文的合著者。“在我看来，这篇新论文将这一技术提升到了一个新的水平，它结合了一个大尺寸的视野，使在发育中的小鼠胚胎规模上分析组织成为可能，同时具有非常高的分辨率和非常深的转录组读取深度。”

“这使我们和这些数据的用户能够真正开始理解一些非常有趣的问题，关于哺乳动物的发展是如何工作的，以及组织是如何组织的。这将使我们对发育过程、正常组织功能以及疾病有更深入的了解。”他补充道。

如果我们把对细胞的研究比作对生态系统的研究，那么以前的技术可以让科学家了解地球上有哪些动物或植物。通过Stereo-seq，科学家们可以了解所有动植物属于哪个国家、哪个地区、哪个栖息地以及属于哪个群落。与此同时，科学家也可以了解每一种动物在做什么，它们的过去，家族历史，与其他动物的互动，以及它们如何繁殖和发展。

科学家们使用Stereo-seq检查了小鼠的早期胚胎发育，特别是在胚胎发育速度较快的9.5天至16.5天期间。Stereo-seq生成了小鼠器官发生时空转录组图谱(MOSTA)，该图谱以单细胞分辨率和高灵敏度绘制了小鼠器官发生过程中转录变异的动力学和方向。                

“Stereo-seq是空间转录组学技术的革命性突破，是当今生命科学这一领域最强大的技术，”论文的通信作者之一、深圳华大生命科学研究院的刘龙奇博士说。“我们现在有一种技术，可以根据个体的生物分子轮廓，在空间和时间上绘制出生物体中每个细胞的全景图谱。我们已经证明了它的稳健性，并成功地以前所未有的规模和分辨率绘制了动物和植物分子生理学。”

科学家们第一次能够绘制出一系列高清晰度的地图，显示出从16.5个胚胎开始的大约30万个细胞的精确位置。BGI-Research利用这些信息制作了小鼠的全景图谱，并深入了解了发育中的大脑组织(包括中脑背侧)细胞变异和分化的分子基础。

“我们的Stereo-seq技术的成功应用对人类疾病基因组研究的未来具有重大意义，”共同通讯作者、深圳华大生命科学研究院的徐讯博士说。“证明这项技术可以精确定位某些细胞，这些细胞预示着未来的疾病，这对许多疾病的诊断和治疗至关重要。”

例如，Robinow综合症是一种常见的出生缺陷。与此相关的基因已在临床中被发现，但该基因如何导致包括唇腭裂和四肢短短等缺陷尚不清楚。研究人员绘制了小鼠胚胎发育过程中唇裂和腭裂相关基因的图谱，发现该基因存在于小鼠的嘴唇和脚趾中，并表现出高表达。这表明该基因在小鼠嘴唇和脚趾的发育中非常重要。如果该基因发生突变，嘴唇和脚趾的发育将会异常。这一知识将潜在地帮助研究人员研究Robinow综合征的人类出生缺陷。                

研究人员还以妊娠期只有24小时的斑马鱼为对象进行了类似的胚胎研究，并且还绘制了小型果蝇果蝇细胞图谱的3D模型。果蝇、斑马鱼和小鼠胚胎发育的时空转录组图谱为胚胎发育过程中胚胎模式及其相关分子机制的研究打开了新的大门，为进一步研究提供了重要的数据参考，也为揭示胚胎进化提供了基准。

通过对拟南芥叶片细胞的Stereo-seq研究，克服了长期以来对叶片等植物组织进行空间分辨单细胞组学研究的困难。华大基因证明了Stereo-seq技术可以应用于植物科学研究和作物育种研究。一些关键应用包括了解水稻、小麦和玉米等主要作物种子发育的关键基因、抗旱机制、抗热机制和耐盐机制。这可能有助于培育对许多全球可持续发展计划至关重要的高质量、抗胁迫的作物品种。