治疗癫痫的药物竟能阻止神经系统肿瘤生长，这是为什么？

一项新的研究表明，FDA批准的用于治疗癫痫的药物拉莫三嗪（lamotrigine）可以阻止1型神经纤维瘤病的生长。

　　

 研究人员发现，在NF1癌症易感性综合征中，过度活跃的神经元驱动肿瘤生长

1型神经纤维瘤病(NF1)患者的肿瘤遍布全身的神经。这些肿瘤通常是良性的，这意味着它们不会扩散到身体的其他部位，不会被认为有生命危险;然而，当它们在大脑和神经中形成时，仍然会导致严重的医疗问题，比如失明。     

圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的研究人员发现，有Nf1基因突变的神经元易亢奋，而用FDA批准的治疗癫痫的药物拉莫三嗪(lamotrigine)抑制这种亢奋，可以阻止鼠体内的肿瘤生长。

“肿瘤在NF1患者中非常常见，”资深作者David H. Gutmann说。“我们已经证明，我们可以通过关闭神经元的过度兴奋性来阻止NF1肿瘤的生长。我们现在已经用了几种不同的方法，毫无疑问，重新利用抗癫痫药物是抑制肿瘤生长的有效方法，至少在小鼠身上是这样。这强调了神经元在肿瘤生物学中发挥的关键作用。”

这项研究发表在5月19日的《自然通讯》杂志上。

NF1是一种遗传疾病，地球上每3000人中就有一人患有这种疾病。NF1基因的突变导致了这种情况。这种疾病可以影响身体的任何部位，但最常见的症状是皮肤上的浅棕色斑点、称为神经纤维瘤的良性神经肿瘤、大脑和视神经肿瘤、骨骼畸形，以及自闭症、学习障碍和注意缺陷多动障碍等认知差异。

去年，Gutmann等人发现，光线增加了Nf1突变小鼠眼睛中的神经元活动，导致在连接眼睛和大脑的视觉神经上形成肿瘤。在这项新研究中，他们与第一作者Corina Anastasaki博士(华盛顿大学神经学助理教授)和合著者Lu Q. Le博士(德克萨斯大学西南医学中心皮肤学教授)一起研究了NF1患者的神经元活性增加是如何导致肿瘤的。

研究人员研究了有和没有Nf1基因突变的小鼠的神经元。在基线时，来自导致肿瘤的Nf1突变小鼠的神经元比来自正常小鼠的神经元更频繁地触发电脉冲。这些过度兴奋的神经元释放出的分子会加速大脑和神经肿瘤的生长。研究人员发现，这种过度兴奋是由于一种功能失调的离子通道改变了神经元内的基本电活动。

他们还研究了携带Nf1基因突变的小鼠，这些小鼠在携带Nf1基因的人身上没有出现脑肿瘤或神经肿瘤。Anastasaki发现，具有这种特异Nf1突变的小鼠的神经元不会过度兴奋，也不会发展成肿瘤——这为这组NF1患者缺乏视神经胶质瘤或神经纤维瘤提供了第一个解释。

 

过度兴奋的神经元也是癫痫的一个特征，而癫痫药物拉莫三嗪针对的正是过度兴奋的Nf1突变神经元中被破坏的离子通道。研究人员将拉莫三嗪注射给一组Nf1突变的小鼠，这些小鼠患上了视神经肿瘤。与接受安慰剂的老鼠相比，接受药物的鼠的肿瘤更小，不再生长。

除了提出了一种治疗NF1肿瘤的新方法外，这些发现还提出了一种思考该疾病认知症状起源的新方法。

Gutmann说:“Nf1基因的突变改变了神经元的基本生物学特性。在发育过程中，神经元首先形成，然后告诉大脑的其他部分如何形成。如果你有一个影响神经元行为的突变，这可能会改变大脑在发育过程中如何建立的一切。到目前为止，我们所做的任何预防学习障碍的尝试都没有奏效。也许这一发现可以为NF1儿童的学习和认知问题带来新的治疗方法。

“我对这些发现的科学和医学意义感到非常兴奋。不是亢奋，”他补充说，“而是兴奋。”              

参考文献:“Neuronal hyperexcitability drives central and peripheral nervous system tumor progression in models of neurofibromatosis-1” by Corina Anastasaki, Juan Mo, Ji-Kang Chen, Jit Chatterjee, Yuan Pan, Suzanne M. Scheaffer, Olivia Cobb, Michelle Monje, Lu Q. Le and David H. Gutmann, 19 May 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-022-30466-6