让终生的精子生产成为可能！最新研究发现一种干细胞调节剂

科学家们只发现了少数负责干细胞自我更新的基因，这种特性允许干细胞在一个生物体的生命周期中继续产生各种类型的细胞。现在，由宾夕法尼亚大学兽医学院的Jeremy Wang领导的研究小组发现了一种新的干细胞自我更新因子，这是老鼠成年后产生精子所必需的一种因子。

　　

与女性不同，女性在出生时就拥有所有的卵子，男性可以在成年后继续产生精子。要做到这一点，它们需要精原干细胞的持续更新，而精原干细胞产生精子。

根据宾夕法尼亚大学兽医学院的Jeremy Wang及其同事的研究，干细胞的这种再生依赖于一种名为DOT1L的新特征干细胞自我更新因子。研究小组表明，当小鼠缺乏DOT1L时，它们无法维持精原干细胞，因此，缺乏持续产生精子的能力。

科学家们只发现了少量的干细胞更新因子，因此，发表在《基因与发育》杂志上的这一发现，为这一罕见的群体又增添了一个实体。

“这种新的因素只能通过发现这种不寻常的表型来识别:缺乏DOT1L的小鼠不能继续产生精子的事实，”Wang说，“确定这一关键因素不仅有助于我们理解成人生殖细胞干细胞的生物学特性，而且还可以让我们有一天重新编程体细胞，比如一种被称为成纤维细胞的皮肤细胞，使其成为生殖细胞干细胞，本质上是在培养皿中创造配子。这是生育治疗的下一个前沿。”

研究人员偶然发现DOT1L在干细胞自我更新中的作用。该基因表达广泛;所有细胞中都有DOT1L突变版本的小鼠无法存活过胚胎发育阶段。但基于DOT1L的基因表达模式，Wang和同事们认为它可能在减数分裂中发挥作用，减数分裂是产生精子和卵子的细胞分裂过程。因此，他们决定只在这些生殖细胞中突变基因，看看会发生什么。

“当我们这样做时，这些动物活了下来，看起来很健康，”王说。“然而，当我们仔细观察时，我们发现生殖细胞中含有突变DOT1L的小鼠可以完成第一轮精子生产，但随后干细胞耗尽，小鼠失去了所有的生殖细胞。”

精子产量下降可能是由其他问题引起的。但是各种各样的证据支持DOT1L和干细胞自我更新失败之间的联系。特别是，研究人员发现，小鼠经历了精子发育的各个阶段的连续丧失，首先不能产生精原细胞，然后是精母细胞，接着是圆形精子细胞，然后是细长精子细胞。

在进一步的实验中，研究人员观察了DOT1L在生殖细胞中被灭活的情况，而不是从出生开始，而是在成年期间。Wang和他的同事们一触发DOT1L缺失，他们就观察到他们在生殖细胞中没有DOT1L出生的小鼠中所观察到的精子发育的连续缺失。

此前，其他科学小组已经在白血病的背景下研究了DOT1L。该基因在血细胞祖细胞中的过度表达可导致恶性肿瘤。通过该研究，我们知道DOT1L作为组蛋白甲基转移酶，一种将甲基组蛋白添加到组蛋白上影响基因表达的酶。

为了了解是否同样的机制会导致Wang和他的团队在精子发育中观察到的结果，研究人员用一种可以阻止DOT1L甲基转移酶活性的化学物质处理精原干细胞。当他们这样做时，干细胞产生精原细胞的能力显著降低。该治疗还削弱了干细胞用甲基标记组蛋白的能力。当这些处理过的干细胞被移植到健康的小鼠体内时，这些动物的精原干细胞活性减少了一半。

研究小组发现，DOT1L似乎在调控一个被称为Hoxc的基因家族，这种转录因子在调控大量其他基因的表达方面发挥着重要作用。

Wang说:“我们认为DOT1L通过甲基化促进这些Hoxc基因的表达。”“这些转录因子可能有助于干细胞的自我更新过程。找出其中的细节是我们未来工作的方向。”

一个长期的目标是利用DOT1L和其他参与生殖干细胞自我更新的因素来帮助有生育困难的人。这个概念是从头开始创造生殖细胞。

“这就是这个领域的未来:体外配子形成，将体细胞重新编码为精原干细胞是其中一个步骤。然后我们要弄清楚如何让这些细胞进行减数分裂。我们还处于设想如何完成这一多步骤过程的早期阶段，但确定这种自我更新因素让我们离目标更近了一步。”

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Histone methyltransferase DOT1L is essential for self-renewal of germline stem cells