《Nature》“肠漏假说”的一片关键拼图

耶鲁大学的一组科学家解释了肠道细菌是如何随着时间的推移而进化的，通过获得跨越肠道屏障的能力，并在肠道外的器官中持续存在，从而导致慢性炎症和相关疾病，从而变得更具致病性。

　　

肠道微生物与良好的健康和疾病的促进有关，如自身免疫性疾病、代谢综合征、炎症性肠病，甚至神经精神疾病。

“肠漏”假说是对这些不良结果的一个流行解释。它指出，具有潜在破坏性的细菌可能会逃离肠道，引发慢性炎症反应，从而导致多种疾病。

耶鲁大学免疫生物学助理教授诺亚·帕尔姆(Noah Palm)说:“但一个谜是，潜在的致病菌是如何在健康人群中存在数十年而没有明显的健康后果的。”

在7月13日发表在《Nature》杂志上的一项新研究中，Palm和耶鲁大学的一组科学家对这一谜题提出了新的见解。它们描述了肠道细菌是如何随着时间的推移而进化的，通过获得跨越肠道屏障的能力，并在肠道外的器官中持续存在，从而变得更具致病性，导致慢性炎症和相关病理。

在这项研究中，耶鲁大学的科学家们研究了一种潜在致病菌的基因和行为，他们将这种细菌引入了无菌小鼠体内，这种小鼠自身缺乏肠道微生物。他们发现，随着时间的推移，这些微生物分化成两个不同的种群。其中一个表现得与祖先相似。另一种获得了微小的DNA突变，使它们能够生活在肠道粘膜内，并在逃离肠道后持续存在于淋巴结和肝脏中。

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与能够迅速清除免疫系统的传统病原体不同，这些重新安置的细菌的小菌落仍然半隐藏在器官中，可以避免免疫系统的注意——至少暂时是这样。然而，研究人员发现，随着时间的推移，它们的存在最终会引发炎症病理，如自身免疫性疾病。研究人员表示，这一现象至少可以部分解释为什么一些携带潜在致病菌的人从不生病，以及为什么随着年龄的增长，患病的风险会增加。

肠道细菌变得更具致病性的能力是由一种被称为“宿主内进化”的现象驱动的。研究人员说，这就解释了为什么生活在我们肠道中的单个细菌物种能够在我们的一生中适应和进化。

这一发现表明，影响宿主内进化速度或轨迹的环境因素也将对微生物驱动疾病的发展产生重要影响。例如，饮食健康的人往往会在他们的肠道中形成多样化的细菌群落。这意味着许多不同的微生物必须争夺空间和资源，从而限制了任何单个物种的种群规模，从而降低了潜在的不健康变体出现并逃离肠道的机会。然而，在多样性较低的细菌群落中，肠道内可能会出现更多的隐藏生态位，增加了破坏性细菌变异产生的可能性，Palm解释说。

“这些细菌基本上已经适应了存在于肠道外的器官中，”Palm说。“我们认为，由于非致病性菌株在个体之间的优先传播，这一进化过程在每个新宿主中重新开始。”

他补充说，了解宿主内进化在塑造肠道细菌行为中的作用，可能最终会揭示新的治疗干预措施，可以限制或重定向这一过程，以防止与“漏肠”相关的各种疾病的发展。

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参考文献:“Within-host evolution of a gut pathobiont facilitates liver translocation” by Yi Yang, Mytien Nguyen, Varnica Khetrapal, Nicole D. Sonnert, Anjelica L. Martin, Haiwei Chen, Martin A. Kriegel and Noah W. Palm, 13 July 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04949-x