新方法通过“饥饿”脑肿瘤来根除致命的脑肿瘤

在一项新的研究中，研究人员报告说，他们有效地根除了胶质母细胞瘤，一种高度致命的脑癌。研究人员通过他们开发的一种方法获得了这个结果，该方法是基于他们发现的大脑中支持肿瘤生长和生存的两种关键机制：一种保护癌细胞免受免疫系统的伤害，而另一种提供肿瘤快速生长所需的能量。研究发现，这两种机制都是由被称为星形胶质细胞的脑细胞控制的，如果没有它们，肿瘤细胞就会死亡并被消除。

　　

该研究由博士生Rita Perelroizen领导，在Shmunis生物医学和癌症研究学院和Sagol神经科学学院的Lior Mayo博士的监督下，与美国国立卫生研究院(NIH)的Eytan Ruppin教授合作。这篇论文发表在科学杂志《Brain 》上，并附有特别评论。

研究人员解释说:“胶质母细胞瘤是一种极具侵略性和侵袭性的脑癌，目前还没有已知的有效治疗方法。肿瘤细胞对所有已知的治疗方法都具有高度的耐药性，不幸的是，在过去的50年里，患者的预期寿命并没有显著增加。我们的发现为开发治疗胶质母细胞瘤和其他类型脑肿瘤的有效药物提供了一个有希望的基础。”

Mayo博士:“在这里，我们从一个新的角度应对了胶质母细胞瘤的挑战。我们没有关注肿瘤，而是关注其支持的微环境，也就是围绕肿瘤细胞的组织。具体来说，我们研究了星形胶质细胞——一种支持正常大脑功能的主要脑细胞，大约在200年前发现，并因其星形形状而命名。在过去的十年中，我们和其他人的研究揭示了星形胶质细胞的其他功能，这些功能可以减轻或加重各种脑部疾病。在显微镜下，我们发现激活的星形胶质母细胞瘤肿瘤周围。基于这一观察，我们开始研究星形胶质细胞在胶质母细胞瘤肿瘤生长中的作用。”

利用动物模型，他们可以消除肿瘤周围活跃的星形胶质细胞，研究人员发现，在星形胶质细胞存在的情况下，癌症在4-5周内杀死了所有患有胶质母细胞瘤的动物。他们采用了一种独特的方法，专门根除肿瘤附近的星形胶质细胞，观察到一个戏剧性的结果:癌症在几天内消失了，所有接受治疗的动物都存活了下来。此外，即使停止治疗，大多数动物都存活了下来。

Mayo博士:“在没有星形胶质细胞的情况下，肿瘤很快就消失了，在大多数病例中，没有复发——这表明星形胶质细胞对肿瘤的进展和生存至关重要。因此，我们研究了潜在的机制:星形胶质细胞是如何从支持正常大脑活动的细胞转化为支持恶性肿瘤生长的细胞的?”为了回答这些问题，研究人员比较了从健康大脑和胶质母细胞瘤肿瘤中分离出的星形胶质细胞的基因表达。

他们发现了两个主要的差异，从而确定了当星形胶质细胞暴露于胶质母细胞瘤时发生的变化。第一个变化是对胶质母细胞瘤的免疫反应。肿瘤肿块包括多达40%的免疫细胞——大部分是从血液或大脑本身招募的巨噬细胞。此外，星形胶质细胞可以发出信号，召唤免疫细胞到大脑中需要保护的地方。在这项研究中，我们发现星形胶质细胞在胶质母细胞瘤肿瘤中继续发挥这一作用。然而，一旦被召唤的免疫细胞到达肿瘤，星形胶质细胞就会“说服”它们“改变立场”，支持肿瘤而不是攻击它。具体来说，我们发现星形胶质细胞改变了招募的免疫细胞直接或间接攻击肿瘤的能力，从而保护肿瘤并促进其生长。

星形胶质细胞支持胶质母细胞瘤的第二个变化是通过调节它们的能量获取——通过产生胆固醇并将其转移到肿瘤细胞。恶性胶质母细胞瘤细胞分裂迅速，这一过程需要大量的能量。由于血液中的能量来源被血脑屏障阻挡，它们必须从大脑自身产生的胆固醇中获取能量——也就是星形胶质细胞的“胆固醇工厂”，它通常为神经元和其他脑细胞提供能量。Mayo博士说：“我们发现肿瘤周围的星形胶质细胞会增加胆固醇的产生并将其供给癌细胞。因此，我们假设，由于肿瘤依赖这种胆固醇作为其主要能量来源，消除这种供应将使肿瘤饿死。”

接下来，研究人员设计了肿瘤附近的星形胶质细胞，使其停止表达一种运输胆固醇的特定蛋白质(ABCA1)，从而阻止它们向肿瘤释放胆固醇。再一次，结果是戏剧性的:由于无法获得星形胶质细胞产生的胆固醇，肿瘤基本上在几天内“饿死”了。这些显著的结果是在动物模型和从人类患者中提取的胶质母细胞瘤样本中获得的，与研究人员的饥饿假说相一致。

Mayo博士指出:“这项工作揭示了血脑屏障在治疗脑部疾病中的作用。这种屏障的正常作用是通过阻止血液中的物质进入大脑来保护大脑。但在发生脑部疾病的情况下，这一障碍使药物输送到大脑变得困难，被认为是治疗的障碍。我们的研究结果表明，至少在胶质母细胞瘤的特定情况下，血脑屏障可能对未来的治疗有益，因为它产生了一种独特的脆弱性——肿瘤对大脑产生的胆固醇的依赖。我们认为，这种弱点可以转化为一个独特的治疗机会。”

该项目还检查了来自数百名人类胶质母细胞瘤患者的数据库，并将它们与上述结果联系起来。研究人员解释说:“我们检查了每个患者的基因表达水平，这些基因要么中和了免疫反应，要么为肿瘤提供了以胆固醇为基础的能量供应。我们发现，这些识别基因表达较低的患者活得更长，从而支持了这一概念，即识别的基因和过程对胶质母细胞瘤患者的生存很重要。”

Mayo博士总结道:“目前，消除肿瘤周围星形胶质细胞的工具在动物模型中可用，但在人类中还没有。现在的挑战是开发针对星形胶质细胞中促进肿瘤生长的特定过程的药物。另外，现有的药物可能被重新用于抑制本研究中确定的机制。我们认为，这项研究提供的概念突破将加速对抗胶质母细胞瘤的成功。我们希望我们的发现将成为开发有效治疗这种致命的脑癌和其他类型脑瘤的基础。”

Rita Perelroizen, Bar Philosof, Noga Budick-Harmelin, Tom Chernobylsky, Ariel Ron, Rotem Katzir, Dor Shimon, Adi Tessler, Orit Adir, Anat Gaoni-Yogev, Tom Meyer, Avivit Krivitsky, Nuphar Shidlovsky, Asaf Madi, Eytan Ruppin, Lior Mayo. Astrocyte immunometabolic regulation of the tumour microenvironment drives glioblastoma pathogenicity. Brain, 2022

Kai Murk, Robert Hülse. Forced but effective partners in crime: how astrocytes drive the progression of glioblastoma. Brain, 2022