Nature子刊:预防/治疗打开新门,吸入型纳米颗粒有效向肺部传递mRNA

【字体: 时间:2023年01月11日 来源:Nature Materials

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  最近,来自佐治亚理工学院和埃默里大学的Philip Santangelo团队在《Nature Materials》杂志上发表了一篇研究论文。本研究筛选并鉴定了一种聚合物纳米颗粒P76,它可以通过气溶胶吸入将各种mRNA传递到不同动物的肺部,具有较高的安全性和耐受性。

  

核酸类药物具有较高的灵活性,可编码多种治疗性蛋白用于治疗、预防或疫苗。目前,慢病毒、腺相关病毒(AAV)等病毒载体以及脂质纳米颗粒(LNP)等非病毒载体的开发和优化,极大地促进了核酸药物的发展。然而,目前的核酸给药系统容易在肝脏中富集。大量的肺部疾病,包括COVID-19、流感、囊性纤维化、肺癌等,迫切需要一种能够有效将mRNA传递到肺部的载体,通过mRNA疫苗/疗法促进肺部疾病的防治。

到目前为止,肺靶向mRNA的传递基本是在小鼠体内使用聚乙烯亚胺(PEI)和脂质纳米颗粒(LNP)进行的学术研究,在人体上进行的临床试验很少。最著名的临床试验之一是用于治疗囊性纤维化的LNP传递mRNA的气雾剂制备。不幸的是,治疗后患者的肺功能并没有得到改善。

最近,来自佐治亚理工学院和埃默里大学的Philip Santangelo团队在《Nature Materials》杂志上发表了一篇题为“用于可吸入信使RNA向肺输送的物种不确定性聚合物配方”的研究论文。本研究筛选并鉴定了一种聚合物纳米颗粒P76,它可以通过气溶胶吸入将各种mRNA传递到不同动物的肺部,具有较高的安全性和耐受性。

Figure 1. Functional screening of polymers for nebulized mRNA delivery.

用于雾化mRNA传递的聚合物的功能筛选

对叙利亚仓鼠的研究表明,P76可以通过气溶胶吸入传递编码CRISPR-Cas13a的mRNA来治疗COVID-19 (SARS-CoV-2)感染。只需1/20的剂量即可达到大剂量中和抗体治疗的效果。这项研究提出了一种策略,以发现以肺部为目标的吸入聚合物配方,为mRNA疫苗/疗法的发展打开了一扇新的大门,以预防或治疗肺部疾病。

2021年2月,Philip Santangelo团队在《Nature Materials》杂志上发表论文,利用Poly-β-氨基酯(PBAEs)气雾剂将CRISPR-Cas13a mRNA递送至呼吸道,可以有效治疗小鼠和仓鼠的流感病毒和COVID-19感染。在这项最新的研究中,为了改善PBAE制剂向肺部的输送,研究团队使用了一种组合合成策略和基于低死容积雾化器的颗粒筛选系统,在小鼠体内评估了166种PBAE和含有PBAE的制剂。在初步筛选中,研究小组发现了P76,这是一种聚β-氨基硫酯(PBATE)。PBATE可以将mRNA传递到小鼠、仓鼠、雪貂、奶牛和恒河猴的肺部,并且不受mRNA长度和复杂性的影响。

更重要的是,本研究发现P76是安全且耐受性良好的,其气溶胶吸入传递的mRNA表达量高于本研究团队此前开发的PBAE。研究小组在叙利亚仓鼠身上进行了对比实验,结果表明,将P76传递的mRNA喷洒在CRISPR-Cas13a上,可以有效防止感染COVID-19的仓鼠体重下降,而且使用剂量(50 μg)仅需要PBAE (200 μg)的四分之一。此外,这种雾化吸入方法的效果相当于直接腹腔注射大剂量抗COVID-19中和抗体(1000 μg)。

总的来说,本研究从166个PBAEs和含有PBAEs的聚合物中筛选出并鉴定出P76作为一种高效的载体,可通过气溶胶吸入传递mRNA。它还可以将mRNA传递给各种动物,包括小鼠、大型动物牛和非人类灵长类动物——恒河猴。本研究还在对感染COVID-19的叙利亚仓鼠的研究中证实,P76可以在1/20的低剂量下达到与金标准(全身中和抗体治疗)相似的疗效,且毒性最低。P76代表了聚合物纳米颗粒制备的重大进展,使未来开发吸入式核酸治疗成为可能。

Rotolo L, et al. Species-agnostic polymeric formulations for inhalable messenger RNA delivery to the lung. Nature Materials, 2022: 1-11.


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