Nature：mRNA疫苗拯救了生命，赢得了诺贝尔奖，那该技术的下一步是什么?

《自然》杂志与专家讨论了mRNA是如何改变医学的。

　　

在短短三年的时间里，mRNA疫苗拯救了数百万人的生命，获得了家喻户晓的认可，本周还获得了诺贝尔奖。而且，这一领域并没有放慢脚步的迹象。

随着该技术在生产COVID-19疫苗方面取得巨大成功，投资者已投入数十亿美元扩大mRNA的治疗范围。这笔资金的流入有望推动研究和基础设施建设，从而通过解决难以治疗的传染病、癌症和罕见遗传疾病来改变公共卫生。

华盛顿州西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的免疫学家Matthias Stephan说:“前途无量。无论你想纠正什么，或者想治疗什么，都可能有一种mRNA药物——这是令人兴奋的。”

《自然》杂志向研究人员介绍了即将问世的mRNA药物。

控制疫情:当速度成为关键因素时

基于mRNA的疫苗不仅因其安全性和有效性而声名鹊起，而且在COVID-19疫情期间，它们的开发和推广速度也很快。

Barney Graham在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)帮助开发了一种基于mRNA的新冠病毒疫苗，他说，这种方法使研究人员能够“在几周内研制出一种非常有效的疫苗”。

疫苗传递信使RNA，指示人体细胞复制病毒蛋白，也被称为抗原。这个过程刺激身体产生保护性抗体和对抗病毒的免疫细胞。

由于合成mRNA可以在几天内设计和制造，因此该技术允许每年都能快速重新配制疫苗，以应对SARS-CoV-2和流感等病毒不断演变的性质。而且它可以作为面对新的传染性威胁的快速反应工具进行部署。例如，马萨诸塞州剑桥市的一家生物技术公司Moderna已经试验了针对猴痘、寨卡病毒和尼帕病毒的mRNA疫苗。

宾夕法尼亚大学(UPenn)的疫苗科学家Norbert Pardi说：“我们绝对可以利用mRNA疫苗生产的灵活性和简单性，”，Pardi与今年的诺贝尔奖获得者、宾夕法尼亚大学的免疫学家Drew Weissman和匈牙利塞格德大学的生物化学家Katalin Karikó密切合作。在2000年代中期，这两位获奖者开发了一些用于制造mRNA疫苗的基础技术。

狡猾的敌人:对付棘手的病原体

一些制药公司已经在研发针对熟悉病原体的mRNA疫苗。例如，美国食品和药物管理局正在审查Moderna疫苗可以预防呼吸道合胞病毒(RSV)，这种病毒会导致大多数人出现类似感冒的症状，但可能危及婴儿和老年人的生命。然而，它对公共卫生的影响可能有限，因为两种基于蛋白质的疫苗比它更早获得批准。

这项技术真正可以发挥作用的地方是制药公司无法破解的病原体。一种是巨细胞病毒(CMV)，这种病毒50多年来一直没有被疫苗开发人员发现，它会导致婴儿出生缺陷，并可能在免疫系统受损的人群中造成致命的感染。“这就是mRNA改变游戏规则的地方，”Sallie Permar说。

CMV利用五种蛋白质进入和离开人体细胞，这种抗原结构是蛋白质疫苗难以模仿的。但有了mRNA，研究人员只需提供细胞产生这五种蛋白质所需的基因指令。然后，细胞自身将这些亚基正确地组装成一个抗原复合体，就像在自然感染中发生的那样。

早期结果表明，与自然感染相比，Moderna的巨细胞病毒疫苗在某些组织中激发了更强的免疫反应，目前正处于第三期试验。Permar说:“这是结束传染性残疾最常见原因的一个激动人心的时刻。”Permar与Moderna合作研究了这种疫苗的免疫潜力。

癌症疫苗:下一个前沿

mRNA疫苗的未来不仅限于传染病。“下一个大问题肯定是癌症，”Derek Rossi说，他是纽约市纽约干细胞基金会(New York Stem Cell Foundation)的临时首席执行官，也是Moderna的联合创始人。

癌症研究人员长期以来一直在寻找一种可以用来训练免疫系统对抗肿瘤的疫苗，但有希望的候选疫苗在临床试验中一直失败。癌症是一个棘手的问题，因为恶性细胞突变迅速，削弱了治疗的力量。

利用mRNA，研究人员可以开发出同时针对肿瘤细胞上数十种抗原的癌症疫苗。同时打击多个目标可能会使癌细胞更难进化出逃避疫苗引发的免疫反应的方法。一种新型个性化癌症疫苗的临床试验正在进行中：它们使用mRNA靶向个体自身肿瘤中发现的一组突变蛋白质。

但是，丹娜-法伯癌症研究所的肿瘤学家Elad Sharon说，mRNA在癌症中的应用可能有更广泛的范围。这不仅仅是疫苗。”

Moderna正在测试一种疗法，通过传递mRNA指令，在细胞中制造免疫刺激分子(如细胞因子)，看看它们是否能增强现有癌症免疫疗法的效果。德国美因茨的生物技术公司BioNTech正在开发类似的信使RNA疗法，诱导细胞产生抗体，从而帮助唤起免疫反应。

基因组编辑：改进传输

当研究人员第一次开始将mRNA作为一种治疗方法时，由于这种分子会迅速降解，因此难以使用。

产生更持久mRNA的新方法可能会有所帮助。然而，在某些情况下，mRNA的短暂性是一种优势。例如，当涉及到基因组编辑工具(如CRISPR-Cas9)时，研究人员不希望DNA切割酶在细胞中逗留，因为有可能发生意想不到的编辑。mRNA代表了一种将制造酶的指令传送到细胞中的方式，并在酶完成任务后让它们消失。

“这是mRNA的完美应用，”Intellia Therapeutics的公司的联合创始人Rossi说，该公司位于马萨诸塞州剑桥市，利用mRNA提供基因编辑机制来纠正两种罕见疾病。“你想让它存在一段时间，你想让它做它的工作，然后你想让它消失。”

其他公司，包括韦斯曼联合创立的Capstan Therapeutics公司，正在利用mRNA为免疫细胞提供增强的抗病功能。在这些应用中，从mRNA中提取的蛋白质数量刚好足以进行有效的编辑或重编程，但又不会过多，以免产生不必要的影响。

纽约市西奈山伊坎医学院研究心脏再生mRNA疗法的Lior Zangi说，随着研究人员开发出将mRNA靶向到体内所需位置的改进方法，潜在的基因组编辑应用将会扩大。他说:“这确实有可能导致针对许多不同疾病的许多新药问世。这才是真正的未来。”