灵长类动物大脑的首个单细胞“图谱”：探索分子、细胞、大脑功能和疾病之间的联系

　　

科学界长期以来的一个谜，即超过1亿个单独的神经元是如何共同形成一个网络的，这个网络构成了我们是谁的基础——每个人的思想、情感和行为。 

绘制这些细胞群并发现它们的功能一直是21世纪全球分子制图师的长期目标，这是美国国立卫生研究院“大脑倡议细胞普查网络”项目的一部分。该图谱的首要目的是帮助神经科学研究的发展。该项目的希望是，它将使科学家更好地了解脑部疾病，并解决自闭症和抑郁症等疾病背后的医学谜团。 

现在，今天发表的一系列新研究以前所未有的水平和规模揭示了大脑内部分子运作的广泛概况。 

为了更好地了解人类和动物大脑的进化，由亚利桑那州立大学、宾夕法尼亚大学、华盛顿大学和布罗特曼巴蒂研究所的科学家领导的一个研究小组绘制了世界上最大的灵长类动物大脑图谱。 

亚利桑那州立大学生命科学学院和进化与医学中心的副教授、资深合著者诺亚·斯奈德-麦克勒说:“绘制成年灵长类动物大脑中细胞的位置和功能，对于理解人类认知和行为的进化，以及确定当事情出错并导致神经系统疾病时会发生什么，都至关重要。” 

他们的目标是识别和检查许多脑细胞(神经元和非神经元)，并使用最先进的单细胞技术进行完整的分子分析。 

为了做到这一点，他们使用了来自30个不同大脑区域的样本，一个细胞一个细胞地绘制并建立了一个新的图谱。总的来说，最终的图谱是由420万个成年灵长类动物大脑细胞图谱组成的。 

“我们的数据，我们已经向科学界和更广泛的公众开放，代表了迄今为止灵长类动物中最大和最全面的多模态分子图谱，对于探索大脑的许多细胞如何聚集在一起产生包括人类在内的灵长类动物的行为复杂性至关重要，”资深合著者，华盛顿大学基因组科学教授兼布罗特曼巴蒂研究所主任杰伊·施泰尔说。 

宾夕法尼亚大学神经科学、心理学和市场营销系教授、资深合著者迈克尔·普拉特说:“这些数据还将为复杂的与人类相关的社会行为和疾病提供关键和急需的地图，以及识别这些细胞和跨物种网络的异同的基础。 

对于每个细胞核，科学家们描绘了基因表达(258万个转录组)和一套互补的DNA基因调控区域(159万个表观基因组)。总之，这种“多组学”分析使作者能够研究构成不同脑细胞类型的分子蓝图，从而为更详细地研究甚至操纵关键细胞提供了机会。 

从基因表达谱中，他们能够识别出数百种分子上不同的脑细胞类型。他们还发现，整个大脑的细胞组成差异很大，揭示了区域特定功能的细胞特征，从参与脑细胞交流的神经递质到帮助滋养和保护大脑免受阿尔茨海默氏症等疾病的支持细胞。 

他们利用他们的数据调查了总共53种与神经系统疾病、紊乱、综合征、行为或其他特征风险相关的表型。他们的结果捕获了已知的与神经系统疾病有关的细胞类别的作用，包括与心脏栓塞性中风或缺血性中风相关的细胞，这是人类神经系统死亡的主要原因。 

他们还发现，与阿尔茨海默病相关的基因往往位于DNA调控区域，而这些区域只有在小胶质细胞(保护神经元的大脑初级免疫细胞)中才能接触到，这与全基因组关联研究(GWAS)发现的小胶质细胞增殖和激活在阿尔茨海默病中的突出作用是一致的。 

他们发现的许多调控区域都是新的，这使得研究小组能够在细胞水平上探索神经疾病风险的遗传结构。“我们确定了神经系统疾病的遗传风险与特定细胞类型的表观基因组状态之间的许多联系，其中一些尚未联系起来，”亚利桑那州立大学进化与医学中心和生命科学学院的博士后肯尼斯·乔说。 

另一种类型的细胞，篮子细胞，被富集为最多的GWAS表型，包括精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症和最强烈的癫痫等疾病。他们还发现，在神经胶质OPC、少突胶质细胞和星形胶质细胞类别的开放区域中，帕金森病相关位点富集。 

最后，他们发现，在他们的分析中，与注意力缺陷/多动障碍(ADHD)相关的遗传位点只在中棘神经元的开放区域中富集。通过星形胶质细胞介导的突触发生激活，中棘神经元与行为多动和注意力紊乱有关。他们的研究结果表明，中棘神经元可能是未来adhd相关研究的一个有希望的新目标。

总之，“多组学”图谱现在为全球研究界提供了一个开放资源，用于进一步研究人类大脑的进化和确定疾病干预的新目标。