DOT1L基因变异与一种新的神经系统疾病相关

　　

Hugo J. Bellen博士是贝勒医学院的杰出服务教授，也是德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所(Duncan NRI)的首席研究员，他的实验室进行的一项研究发现，DOT1L基因的功能获得变异会导致一种新的疾病。进一步的研究表明，令人惊讶的是，患者的大多数症状是由于由该基因编码的组蛋白甲基化酶的酶活性增加。这项研究发表在《美国人类遗传学杂志》上。

Bellen博士说:“这个项目起源于由Gregory Costain博士领导的加拿大未确诊疾病网络、病童复杂护理基因组学项目，以及对GeneMatcher数据库的搜索，发现了9名具有智力残疾、发育迟缓、独特面部特征和其他重叠特征的不相关个体携带DOT1L基因变异。”“我们发现这很有趣，因为这种基因以前没有与遗传或神经疾病联系在一起。”

DOT1L是一个进化上保守的基因，存在于从酵母到人类的广泛物种中。它编码一种酶——赖氨酸甲基转移酶(KMT)，这种酶能将甲基添加到特定组蛋白(H3)上的特定氨基酸(赖氨酸79又名K79)上。组蛋白中特定赖氨酸残基的甲基化作为打开或关闭靶基因表达的开关。

到目前为止，只有大约一半的kmt编码基因(34个基因中的16个)的部分功能缺失的DOT1L变异被证明会导致显性的人类发育障碍。Bellen博士说:“我们发现DOT1L的变异通过功能获得机制导致显性疾病，这与其他kmt不同。”

尽管DOT1L参与了几个基本的细胞过程，并且它的失调与癌症有关，但在这项研究之前，人们并不清楚DOT1L基因的变异是如何导致先天性疾病的。因此，第一作者、贝伦实验室的博士后泽尔哈·尼尔(Zelha Nil)博士转向果蝇来解决这个问题。

DOT1L及其果蝇版本grappa (gpp)具有相似的蛋白质序列，也可能具有重叠的功能。大多数致病的人类DOT1L变异位于其酶结构域。此外，gpp在大部分神经元和一些神经胶质细胞中表达。研究小组培育了一种gpp突变体果蝇，这种果蝇生长缓慢，在幼虫阶段死亡。利用这些突变果蝇和gpp RNA被敲低的果蝇，他们发现了令人信服的证据，证明gpp对果蝇的生存至关重要，对果蝇神经系统的正常发育和功能以及H3K79甲基化都是必需的。

“我们试图通过在果蝇中表达人类DOT1L基因来抑制gpp突变果蝇的致命性，”Zelha Nil博士说。“令我们惊讶的是，在果蝇体内自然存在的组织中表达正常或变异的人类DOT1L基因，不足以让失去两个基因拷贝的gpp突变体存活下来。令人惊讶的是，表达人类DOT1L变体的gpp部分缺失的果蝇比表达正常DOT1L的果蝇存活能力更低，并且具有更深刻的形态缺陷，这表明果蝇中人类DOT1L的表达是有毒的。”与这一观察结果一致，gpp突变果蝇和表达人类DOT1L变体的培养细胞表现出明显高于正常DOT1L的H3K79甲基化水平，这表明甲基化水平升高可能是患者出现症状的分子原因。

Bellen博士说:“根据我们对果蝇的研究，这些变异似乎会导致这些患者体内dot1in酶活性过剩。”“虽然还需要进一步的研究来揭示疾病发病的确切机制，但我们的研究表明，减少DOT1L活性是一种可行的治疗策略，可以在未来开发出治疗这种新的遗传疾病的方法。”

未确诊疾病网络，Michael F. Wangler, Rosanna Weksberg, Shinya Yamamoto和Gregory Costain。他们的机构隶属关系可以在这里找到。该研究由美国国立卫生研究院共同基金资助:UDN模式生物筛选中心、美国国立卫生研究院研究基础设施项目办公室、赫芬顿基金会、德克萨斯州儿童医院的简和丹·邓肯神经学研究所、H.J.B、贝勒医学院IDDRC，以及尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所的赠款，用于使用显微镜核心设施。英国国立卫生研究院曼彻斯特生物医学研究中心和加拿大卫生研究院(CIHR)资助。

 

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