mRNA疫苗可能会产生意想不到的蛋白质，但没有证据表明有害

即使在大流行期间注射了数十亿剂后，信使RNA (mRNA)疫苗仍然令人惊讶。今天公布的一项研究表明，它们可能出乎意料地促使细胞产生少量意想不到的蛋白质。没有证据表明这些错误会损害COVID-19疫苗的安全性，这些疫苗挽救了数百万人的生命，研究人员已经提出了一种解决方案，可能有助于使未来基于mRNA的疫苗或药物更安全，甚至更有效。

　　

即使在大流行期间注射了数十亿剂后，信使RNA (mRNA)疫苗仍然令人惊讶。今天公布的一项研究表明，它们可能出乎意料地促使细胞产生少量意想不到的蛋白质。

mRNA链将细胞基因编码的蓝图传递给被称为核糖体的蛋白质制造机器。核糖体一次读取mRNA的三个碱基，每个所谓的密码子指定蛋白质中的一种氨基酸。潜在的mRNA疫苗和疗法由携带特定蛋白质配方的人工mRNA组成。对于疫苗来说，目标是产生对蛋白质的免疫反应，例如大流行冠状病毒的刺突蛋白。mRNA疗法旨在诱导人体自身细胞产生一种可以治疗疾病的蛋白质。

但由于外来RNA通常意味着病毒正在攻击，细胞倾向于识别并摧毁它。Katalin Karikó和宾夕法尼亚大学的Drew Weissman在几十年前就发现，如果他们改变mRNA的一个碱基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么经过修饰的链就可以在足够长的时间内避免被破坏，从而使细胞产生预期的蛋白质。他们将于周日在瑞典获得诺贝尔奖，这项研究有助于加速潜在mRNA疫苗和治疗方法的开发。

然而，这项新工作发现RNA修饰策略有一个陷阱。剑桥大学的毒理学家Anne Willis和James Thaventhiran和他们的同事想知道假尿嘧啶对蛋白质生成过程可能有什么影响。核糖体有时会错误地翻译天然mRNA，研究人员想知道，当插入改变的碱基时，这种错误是否更常见。他们设计的mRNA，只有当核糖体“滑动”并开始错误地读取三个字母的密码子时，才会促使培养皿中的细胞产生荧光蛋白，这种错误被称为移码。对于天然mRNA，这通常会产生被细胞分解的无活性蛋白质。

研究人员发现，在辉瑞和Moderna的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能诱导移框蛋白。在他们的实验中，大约8%的实验mRNA产生的蛋白质发生了帧移。

为了测试同样的效果是否会在体内发生，研究小组比较了接种辉瑞公司生产的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用较少的基于DNA的疫苗的小鼠的免疫反应。他们发现，接种辉瑞疫苗的小鼠产生了针对帧移衍生蛋白的抗体，而接种阿斯利康疫苗的小鼠则没有。

研究人员随后检查了20名接种阿斯利康疫苗的人和21名接种辉瑞疫苗的人的免疫反应。大约三分之一的辉瑞受体的血液样本显示出对移框蛋白的免疫反应，而阿斯利康受体的样本则没有。研究人员说，没有人报告他们的特定疫苗有任何副作用，也没有证据表明框架转移蛋白是有害的。

没有证据表明这些错误会损害COVID-19疫苗的安全性，这些疫苗挽救了数百万人的生命，研究人员已经提出了一种解决方案，可能有助于使未来基于mRNA的疫苗或药物更安全，甚至更有效。

其他科学家说，这项新研究没有什么值得警惕的，他们同意这项研究可以帮助改进仍在开发中的mRNA治疗方法的设计。利兹大学的病毒学家 Stephen Griffin说“里程碑式的研究”为细胞如何从天然和人工mRNA中制造蛋白质提供了新的见解。“未来RNA技术在疫苗之外的一些更广泛的治疗用途可能涉及更高和更频繁的剂量，因此任何可能的问题都需要解决。”

剑桥大学研究小组在新闻发布会上强调，他们的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。确实，Karikó指出，当受感染的细胞产生病毒蛋白时，帧移经常自然发生。她说，这些移框蛋白可以自然地扩大身体的免疫反应，所以靶向刺突的COVID-19疫苗甚至可能从误读中得到促进。当被问及这篇新论文时，辉瑞公司没有直接评论其研究结果，但在一份声明中表示，其疫苗具有“积极的收益-风险”。Moderna的发言人拒绝置评。

但是Thaventhiran说，在mRNA技术的其他应用中，比如癌症疫苗，帧移位可能更重要，这种疫苗被设计用来触发对肿瘤特异性蛋白质的免疫反应。癌症患者很可能已经接受了其他改变其免疫力的治疗，因此他们可能更容易受到错误蛋白质及其可能引发的任何免疫反应的影响。

剑桥团队的进一步实验揭示了产生帧移的原因，以及避免它们的可能方法。研究小组发现，当核糖体遇到假尿嘧啶时，它们的速度会减慢，尤其是当序列中包含几个假尿嘧啶时。这可能是因为改变的碱基与核糖体“不像标准碱基那样适合”，这增加了框架转移的机会。但研究人员表示，有一个简单的解决方案。由于mRNA可以使用几个特定氨基酸的密码子，因此可以设计分子以避免容易滑动的密码子。例如，mRNA设计者可以使用序列UUC(两个假尿嘧啶和一个胞嘧啶)而不是UUU(三个假尿嘧啶)。两者都编码相同的氨基酸，但前者应该产生更少的错误。这有点像用Mom替代Mum。“意思是一样的。”

研究人员开发了一种算法，可以识别潜在的问题序列，并用不太可能导致打滑的序列替换它们。威利斯说，因为有同义密码子，所以仍然会产生相同的蛋白质，只是更准确。“这很容易修复，这就是它令人兴奋的地方。”

法兰克福歌德大学(Goethe University Frankfurt)的分子生物学家Rolf Marschalek说，他希望看到更多的证据，才能确信帧移是修饰mRNA的一个重要问题。然而，他也认为，这项新研究并不是担心mRNA COVID-19疫苗安全性的理由。他说:“更大的问题是，人们低估了奥密克隆的变种，没有得到更新的助推器。”