港大学者最新发文：发现保持基因组完整性的关键所在

　　

   

   

研究揭示了RIF1-PP1阻止BLM解开超细DNA桥

由香港大学(港大)生物科学学院Gary Ying Wai CHAN博士领导的研究小组发现了一种新的机制，可以确保细胞分裂过程中DNA正确分离，而细胞分裂不当会导致癌症的发生。

该团队的研究结果发表在《细胞报告》杂志上，重点研究了两种蛋白质，RIF1和蛋白质磷酸酶1 (PP1)在解决超细DNA桥（ultrafine DNA bridges）的作用。当姐妹染色单体在有丝分裂过程中通过DNA关节分子连接时，这些桥就形成了。如果这些DNA桥不能被正确地解决或移除，它们最终会断裂，并在子细胞中造成DNA损伤，从而导致癌细胞的发展。

有丝分裂的过程

人的生命始于一个单细胞——受精卵。这个单细胞需要复制并分裂成大约37万亿个细胞。一个细胞复制其DNA，然后相等地分离成两个相同的细胞的过程被称为有丝分裂，这是一个生长和替换衰竭细胞的重要过程。然而，DNA的平等分离是有丝分裂中最具挑战性的任务之一。

我们的DNA由23对染色体组成，每对染色体被复制成两个姐妹染色单体。在有丝分裂过程中，这些姐妹染色单体被分离成两个相同的子细胞。它们通常由DNA关节分子连接，当两个姐妹染色单体在拉力下分离时，可以形成长而细的DNA线，称为超细DNA桥。如果这些DNA桥不能被正确地分解或移除，它们最终会断裂，对子细胞造成损害。在最坏的情况下，这种DNA损伤可能会导致癌症的发展。

为了阐明细胞如何分解DNA桥的详细机制，Gary Ying Wai Chan博士领导的团队发现了两种蛋白质，RIF1和蛋白质磷酸酶1 (PP1)在调节超细DNA桥的分解中的作用。

RIF1和PP1在DNA桥中的作用
2007年，由Erich NIGG教授和Ian HICKSON教授领导的两个研究小组通过识别最初的两个超细桥结合蛋白PICH和BLM，发现了超细DNA桥的存在。后来，RIF1也被鉴定为一种桥结合蛋白。众所周知，PICH是第一个识别DNA桥的蛋白，然后将BLM和RIF1招募到超细DNA桥上;然而，这些桥结合蛋白分解桥的确切机制尚不清楚。

为了了解RIF1在解析DNA桥的作用，研究团队采用了一种革命性的基因组编辑技术CRISPR/Cas9，在有丝分裂过程中消耗尽细胞模型中的RIF1。在此期间，研究小组发现，由于超细DNA桥的断裂，RIF1的缺失导致DNA损伤和微核的形成增加，因为我们的数据表明，RIF1在防止双链DNA桥转化为更容易断裂的单链DNA方面起着至关重要的作用。

研究人员发现，RIF1是通过招募PP1来实现这一目标的，PP1是一种蛋白质磷酸酶，它减少了BLM和PICH之间的相互作用，从而减少了桥上BLM的数量，该团队发现，BLM负责将桥DNA解开为单链DNA。

最后，由RIF1-PP1保护的双链DNA桥被另一种被称为拓扑异构酶IIα的酶所分解，该酶可以介导双链DNA去烯化，以确保正确的DNA分离。

这项研究不仅揭示了RIF1-PP1促进DNA桥的新调控机制，而且揭示了超细DNA桥在没有正确断裂的情况下是如何导致DNA损伤和基因组不稳定的。

这些发现表明，DNA桥结合蛋白可能作为抗癌药物开发的潜在治疗靶点，因为DNA桥被认为是基因组不稳定的来源，驱动肿瘤发生。

“RIF1将PP1招募到桥上的发现是理解超细DNA桥的分辨率是如何由蛋白质磷酸化/去磷酸化调节的第一步，”Gary CHAN博士说。“下一步是确定RIF1-PP1复合物的靶底物，这可以促进我们对不同桥结合蛋白如何相互作用的理解，并可能导致确定新的癌症治疗靶点。”

文章标题

RIF1 suppresses the formation of single-stranded ultrafine anaphase bridges via protein phosphatase 1