与身高息息相关,CRISPR筛选发现了参与软骨细胞成熟的基因

【字体: 时间:2023年04月18日 来源:Cell Press

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  波士顿儿童医院的研究人员近日筛选出与软骨细胞成熟和增殖相关的145个基因和相关通路,特别是参与骨骼生长的生长板软骨细胞。这些基因在人类身高方面发挥着关键作用。

  

人体的身高是儿童期骨骼生长的结果,与生长板息息相关。生长板软骨细胞通过增殖、成熟和肥大来延长骨骼。到了17岁后,生长板软骨组织消失,完全骨化,身高也就不再增长。

波士顿儿童医院的研究人员近日筛选出与软骨细胞成熟和增殖相关的145个基因及相关通路,特别是参与骨骼生长的生长板软骨细胞。这些基因在人类身高方面发挥着关键作用。

这项研究成果于4月14日发表在《Cell Genomics》杂志上。

研究人员指出,尽管以往的全基因组关联研究(GWAS)有助于了解骨骼生长的遗传基础,但没有多少研究能够将遗传关联转化为生物学机制。“大多数GWAS变异位于非编码区,无法将SNP分配给相关基因,这意味着很难确定在GWAS中介导关联的因果基因,”他们写道。

在这项研究中,波士顿儿童医院骨健康项目的医疗主任Nora Renthal及其同事采用了一种基于CRISPR的方法,在生长板样软骨细胞(GPLC)中进行全基因组功能敲除(KO)筛选。

在基因敲除后的第4天和第15天,研究人员分析了6亿多个敲除后的生长板样软骨细胞,以检查它们的成熟速度比预期的要快还是慢。

他们发现,大约有140个基因在敲除后会影响生长板样软骨细胞的成熟。其中,10%的基因是581个在线人类孟德尔遗传(OMIM)基因中的成员,它们已知会导致骨骼生长的单基因疾病。

研究人员还发现,至少有13个基因参与了与骨骼生长有关的通路,包括Indian hedgehog(IHH)信号通路中的两个负向调节因子:Sufu和Ptch1。在这项分析中,Sufu和Ptch1的KO导致软骨细胞过早成熟。

Renthal表示:“我希望这项工作能够提供新的药物靶点供后续研究,从而帮助骨骼发育不良及其他骨骼疾病的患者。例如,针对参与软骨细胞增殖和成熟的特定基因或通路开发药物,以便促进患者的骨骼生长。”

比较分析显示,影响软骨细胞的基因与人类身高GWAS的热点基因重叠。那些GWAS重点考虑的基因在敲除后明显影响软骨细胞的成熟。“我们的研究表明,软骨细胞的全基因组功能分析也许是在未来的身高GWAS分析中完善SNP-基因分配的一种有价值工具,”作者写道。

Renthal指出,尽管这项研究确定了一些似乎与软骨细胞功能变化和身高有关的基因靶点,但它并没有缩小对身高有贡献的整一套基因。“然而,我们的发现确实代表了我们在理解这一复杂性状方面迈出了重要一步,我们希望它们将有助于指导未来的研究,”她说。

原文检索

John M. Baronas, Eric Bartell, Anders Eliasen, John G. Doench, Loic Yengo, Sailaja Vedantam, Eirini Marouli, Henry M. Kronenberg, Joel N. Hirschhorn, Nora E. Renthal. Genome-wide CRISPR screening of chondrocyte maturation newly implicates genes in skeletal growth and height-associated GWAS loci. Cell Genomics, 2023; 100299 DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100299


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