镉诱发的炎症如何增加肺部感染的严重程度和死亡率

镉相关炎症增加肺部感染的严重程度和死亡率的关键机制已经被描述，提供了一个有希望的治疗靶点来限制肺损伤和死亡。这项研究是基于一个服务不足的社区，主要是非洲裔美国人社区，由于土壤和空气中的重金属，包括镉，导致肺部疾病，该社区被美国环境保护局提议作为国家优先清单地区。这个位于阿拉巴马州伯明翰北部的社区历史上居住着在矿山、焦炭厂和重工业工作的人。

　　

   

   

A.Brent Carter

镉相关炎症增加肺部感染严重程度和死亡率的关键机制已经被描述，提供了一个有希望的治疗靶点来限制肺损伤和死亡。

这项研究是由阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员Jennifer L. Larson-Casey博士和a . Brent Carter医学博士领导的，研究对象是一个服务不足的主要是非裔美国人社区，由于土壤和空气中的重金属，包括镉，导致肺部疾病，该社区被美国环境保护局提议作为国家优先列表区域。这个位于阿拉巴马州伯明翰北部的社区历史上居住着在矿山、焦炭厂和重工业工作的人。

尺寸小于2.5微米的微小颗粒物造成的空气污染与呼吸道感染有关，这种污染通常含有镉，这是一种有毒的重金属，来自冶炼厂、燃煤厂、焦炭厂和森林火灾。环境镉与流感和肺炎死亡风险较高有关，并使肺部疾病的风险增加一倍;但镉的影响机制尚不清楚。

包括细菌性肺炎在内的下呼吸道感染是全世界第四大死因，每年有1.2亿至1.56亿例病例和140万人死亡。肺炎链球菌占死亡人数的55%以上。

UAB的研究发表在《JCI Insight》杂志上，重点关注骨髓来源的巨噬细胞，这些巨噬细胞在感染期间被大量招募到肺部，以防御呼吸道病原体。这些免疫细胞最初是炎症性的，用来对抗病原体，然后随着疾病得到控制，它们应该变得抗炎，这样持续的炎症就不会损害肺组织。Carter实验室先前的研究表明，镉介导的肺损伤通过抑制转录因子ppar - γ的核定位，导致炎性、经典活化的肺巨噬细胞的持续存在。活性ppar - γ是炎症反应的负调节因子，通过抑制促炎细胞因子和活性氧的产生。

已知一种称为细胞外信号调节激酶(ERK)的酶在肺部炎症和肺损伤小鼠模型中起关键作用;但它是如何起作用的还不清楚。在本研究中，Larson-Casey, Carter和UAB的同事使用小鼠模型来描述镉或肺炎链球菌感染如何损害被招募到肺部的巨噬细胞中ppar - γ的激活。

暴露于镉或肺炎链球菌导致ERK激活仅在招募的巨噬细胞。激活的ERK增加了ppar - γ在112个氨基酸丝氨酸上的翻译后磷酸化。这种变化导致ppar - γ降解，取消了它的抗炎作用。

这组科学家还表明，实验性药物BVD-523——一种ERK抑制剂，目前正处于治疗癌症的临床试验中——可以保护小鼠免受镉暴露或感染后的肺损伤。他们进一步发现，居住在伯明翰北部工业区的人类受试者肺液中的镉含量有所增加。与居住在其他地方的对照组相比，这些居民也表现出ppar - γ抑制，这至少部分是由ERK激活介导的。

卡特说:“虽然呼吸道感染后的肺损伤通常是不可避免的，但识别易使个体患严重肺炎的可改变的风险因素是一个尚未满足的需求。”“我们的观察结果表明，单核细胞来源的巨噬细胞中ppar - γ的调节是防止空气污染介导的肺损伤继发性下呼吸道感染严重程度的新靶点。”

在小鼠模型中，小鼠气管内灌注氯化镉或生理盐水，5天后给予肺炎链球菌。所有只注射生理盐水或镉的小鼠在15天后都存活了下来;但只有大约80%的小鼠在注射生理盐水和肺炎链球菌的情况下存活下来，而同时注射镉和肺炎链球菌的小鼠只有不到一半存活下来。镉暴露小鼠肺部巨噬细胞数量增加，并且在镉暴露小鼠给予肺炎链球菌后，巨噬细胞数量进一步增加。镉和肺炎链球菌暴露小鼠均出现肺损伤，且镉暴露小鼠感染肺炎链球菌后肺损伤明显加重。

在其他细节方面，UAB研究人员使用肺细胞的单细胞RNA测序来显示ppar - γ基因主要在巨噬细胞中表达，而不是从肺中检测到的其他13种细胞类型。在单独暴露于镉或肺炎链球菌，或同时暴露于镉和肺炎链球菌的巨噬细胞中，该基因表达大致相同。

研究人员还发现，镉和肺炎链球菌增加了促炎的tnf - α和白细胞介素-6的产生，减少了抗炎的白细胞介素-10的产生。已知活化的ppar - γ抑制tnf - α和白细胞介素-6的产生，并增加白细胞介素-10的表达。

Carter是一名教授，Larson-Casey是UAB医学系肺部、过敏和重症医学系的助理教授。

Carter和Larson-Casey在研究“镉导致PPAR激活受损会加剧感染引起的肺损伤”中的共同作者是UAB医学系临床免疫学和风湿病学系的Shanrun Liu;西澳大学放射科Jennifer M. Pyles和Suzanne E. Lapi;Komal Saleem和Veena B. Antony, UAB医学部，肺部，过敏和危重症医学部;曼努埃尔·劳拉·冈萨雷斯，哥伦比亚大学病理学系;以及UAB遗传学系的David K. Crossman。

支持来自美国国立卫生研究院拨款ES027723-03，这是美国国家环境卫生科学研究所超级基金拨款，正在确定重金属对肺病的影响，ES015981-15和HL114470-10;退伍军人事务部拨款CX001715-04;和阿拉巴马大学。

文章标题

Impaired PPAR? activation by cadmium exacerbates infection-induced lung injury