Science Advances：神经发育异常可能为阿尔茨海默病奠定基础

如果阿尔茨海默病在胚胎上留下了印记呢?来自巴黎脑研究所巴塞姆·哈桑领导的“大脑发育”小组的Khadijeh Shabani和她的同事们表明，淀粉样蛋白前体蛋白(APP)在神经发育过程中具有特定的生物学作用。它延缓了神经发生的发生，即干细胞向不同神经细胞系的分化。对某些人来说，这种机制的细微破坏可能会导致脆弱性，这种脆弱性只有在经历了几十年的生物压力后，才会在成年后显现出来。阿尔茨海默病可以被认为是一种神经发育障碍。发病特别晚。这些结果发表在《科学进展》杂志上。

　　

在大脑皮层，神经发生——由干细胞形成的神经细胞——从妊娠5周开始，到28周时几乎完成。这是一个复杂的过程，有着精心调整的机制。“与其他物种相比，人类的神经发生持续的时间特别长，”巴黎大脑研究所的博士后研究员Khadijeh Shabani解释说。神经干细胞在较长时间内保持祖细胞状态。后来它们才分化成胶质细胞、星形胶质细胞或少突胶质细胞，形成大脑和脊髓的结构。”

直到现在，研究人员还不知道干细胞增殖和分化成几种细胞类型之间的平衡是如何被调节的。最重要的是，他们忽略了人类神经发生的异常长时间是否会为人类特有的脆弱性铺平道路，比如神经退行性疾病。为了更好地了解我们的大脑在这一关键时期是如何形成的，巴黎大脑研究所巴塞姆·哈桑领导的“大脑发育”小组的研究人员进行了调查。

APP，神经元生成的导体

哈桑说:“我们对淀粉样蛋白前体蛋白或APP感兴趣，它在整个神经系统的发育过程中高度表达。”它是一个令人兴奋的研究目标，因为它的碎片产生著名的淀粉样肽，其毒性聚集与阿尔茨海默病中观察到的神经元死亡有关。因此，我们怀疑APP可能在疾病的早期阶段发挥核心作用。”

在许多物种中，APP参与多种生物过程，如修复脑损伤，协调缺氧后的细胞反应，或控制大脑可塑性。它在皮层神经元的分化和迁移过程中高度表达，表明它在神经发生中起重要作用。但是人类呢?

为了追踪APP在人脑发育过程中的表达，研究人员使用了从妊娠10周和18周的胎儿中获得的细胞测序数据。他们观察到，这种蛋白质首先在6种细胞中表达，然后，几周后，在不少于16种细胞中表达。然后，他们使用CRISPR-Cas9基因剪刀技术制造出APP不表达的神经干细胞。然后，他们将这些转基因细胞与体内获得的细胞进行了比较。

沙巴尼解释说:“这种比较为我们提供了有价值的数据。我们观察到，在没有APP的情况下，神经干细胞产生更多的神经元，更快，并且不太倾向于在祖细胞状态下增殖。”具体来说，研究小组表明，APP参与了两种微调的遗传机制:一方面，控制干细胞增殖的典型WNT信号传导，以及触发新神经元产生的AP-1激活。通过作用于这两个杠杆，APP能够调节神经发生的时间。

人类神经发生

虽然APP的缺失会极大地加速人类的脑神经发生，但在啮齿类动物中却并非如此。“在小鼠模型中，神经发生已经非常快了——太快了，APP剥夺无法进一步加速它。我们可以想象，这种蛋白质的调节作用在老鼠身上是可以忽略不计的，而它在我们物种的神经发育中是必不可少的:为了获得它的最终形式，我们的大脑需要在很长一段时间内根据一个明确的计划产生大量的神经元。Hassan表示，app相关异常可能导致过早的神经发生和显著的细胞应激，其后果将在以后观察到。此外，出现阿尔茨海默病早期症状的大脑区域在儿童和青少年时期也需要最长的时间才能成熟。”

如果人类神经发生的时间与神经退行性变的机制直接相关呢?虽然神经退行性疾病通常在40到60岁之间被诊断出来，但研究人员认为，临床症状出现在某些神经元连接开始下降几十年后。这种连通性的丧失本身可能反映了从童年甚至更早就存在的分子尺度上的异常。

需要进一步的研究来证实APP在为阿尔茨海默病铺平道路的神经发育中断中起着核心作用。在这种情况下，我们可以考虑“这些干扰导致大脑在出生时功能正常，但特别容易受到某些生物事件的影响，如炎症、兴奋性毒性或体细胞突变，以及某些环境因素，如不良饮食、睡眠不足、感染等，”研究人员补充道。随着时间的推移，这些不同的压力可能导致神经退行性变——这是人类特有的现象，在预期寿命的延长中尤为明显。”

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The temporal balance between self-renewal and differentiation of human neural stem cells requires the Amyloid Precursor Protein