复旦脑院肖雷课题组揭示催产素改善脑出血后神经损伤的机制

　　

　　复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室肖雷课题组和华山医院重症医学科宫晔团队合作，于2023年6月15日在Stroke杂志上发表题为“Oxytocin Improves Intracerebral Hemorrhage Outcomes by Suppressing Neuronal Pyroptosis and Mitochondrial Fission”的研究论文，揭示催产素治疗可改善脑出血后的神经功能损伤、减轻神经炎症和焦亡、抑制线粒体过度分裂，其保护作用可能通过OXTR/p-PKA/DRP1信号通路实现。

　　自发性脑出血(ICH)是一种极具破坏性的卒中亚型，由脑实质内血管自发破裂出血引起，可导致严重的感觉、运动功能障碍和认知障碍。全球范围内，尽管ICH仅占所有新发卒中的27.9%(每年超过300万人)，但ICH所致的残疾负担增加了50%。高达61-88%的ICH幸存者存在中度至重度残疾，他们日常生活不能自理，认知功能明显下降，给社会和家庭带来了沉重的疾病负担。迄今为止，ICH的治疗措施主要包括对症治疗、二级预防和早期康复，却仍然缺乏特异性药物以改善ICH预后。

　　催产素是一种由下丘脑产生的多效神经肽，在应激、抗炎、抗氧化和神经发生等方面发挥重要作用。我们的研究发现脑出血后内源性催产素的含量明显下降，催产素受体的表达上升。鼻腔给药催产素可显著改善脑出血小鼠的短期和长期神经功能、减轻神经炎症和神经元焦亡。此外，催产素治疗亦可减轻血肿周围组织的线粒体过度分裂，缓解线粒体源性氧化应激和神经元变性。机制上，催产素给药后明显升高p-PKA和丝氨酸637位点磷酸化的动力相关蛋白1(p-DRP1 (S637))的含量，降低炎症因子白介素-1β和白介素-18以及焦亡因子包括核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3、凋亡相关斑点样蛋白、孔效应蛋白消皮素D、半胱氨酸蛋白酶-1的表达。此外，催产素的神经保护作用可被OXTR抑制剂L-368, 899和p-PKA抑制剂H89阻断。因此，催产素有望成为脑出血的潜在治疗药物，以期改善脑出血患者的神经功能预后。

　　杨妙贤和邓水香为共同第一作者，肖雷和宫晔为本论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金，上海市科技重大专项和张江实验室等的资助和支持。

图注：脑出血后催产素神经保护作用的机制图