一项针对鼠的新研究表明，患有德拉韦综合征(Dravet syndrome，一种罕见的癫痫)的人的自闭症特征可能源于大脑中某种类型的抑制细胞。这些发现增加了将疾病的特定方面与特定细胞类型联系起来的工作。
Dravet综合征的发病率约为1 / 15700，通常由SCN1A基因突变引起，该基因编码部分钠通道，该通道对中间神经元启动和传播信号至关重要。这些神经元抑制其他神经元的活动。
根据2012年的一项研究，敲除小鼠前脑抑制神经元中的SCN1A会导致德拉韦综合征的特征，包括自发和热致癫痫发作——其中一些是致命的——以及认知和行为缺陷。
新的研究表明，当小鼠仅在血管活性肠肽中间神经元或VIP中间神经元中缺乏SCN1A时，这些神经元在特定情况下会失活:当小鼠从静止过渡到运动时。这些鼠没有癫痫发作，但它们确实表现出与自闭症特征相似的社会差异。与其他类型的中间神经元不同，VIP中间神经元抑制其他中间神经元的活动，从而使兴奋发生。
宾夕法尼亚费城儿童医院神经学和神经科学副教授、首席研究员Ethan Goldberg说，这些结果有助于解释德拉韦综合征的一个谜团。他说，患有Dravet的人会经历癫痫发作，所以大脑的过度兴奋性似乎是该综合征的关键。但这并不是故事的全部，Goldberg说:“如果你仔细想想，这真的没有意义;99.9%的情况下，患者不会癫痫发作。”此外，患有德拉韦的人在成年后癫痫发作的次数往往更少。
SCN1A与自闭症密切相关;大约40%的德拉韦综合征患者患有自闭症，还有许多人至少有一种自闭症特征。戈德堡和他的同事因此怀疑，在德拉韦患者中，自闭症特征和癫痫发作背后存在不同的机制，即使两者都被相同的突变破坏。VIP中间神经元的功能失调会导致整个大脑的兴奋性降低，这可以解释这一悖论。
“这是一个非常有趣的故事，我不得不说它做得非常好，”William Catterall说，他是西雅图华盛顿大学的药理学和神经科学教授，没有参与这项新研究。这些小鼠没有癫痫发作“是一个消极的结果，但这是一个令人惊讶的结果。它强调了这些中间神经元的具体作用。”
在过去的十年里，研究人员一直在详细阐明Dravet的潜在机制。
Catterall和他的同事在2012年报告说，删除小鼠前脑中的一个SCN1A拷贝会降低两种类型的抑制性中间神经元的活性:海马中间神经元和小脑浦肯野细胞。这些鼠表现出一些类似自闭症的特征，比如对其他鼠缺乏兴趣。
Catterall的研究小组在2015年发现，从另外两种类型的抑制性神经元(表达化学物质小白蛋白和生长抑素的神经元)中特异性地移除该基因，会使小鼠更容易受到热诱发癫痫的影响。在前一种类型中省略它会导致类似自闭症的行为，而在后一种类型中则会导致多动症。
Goldberg和他的同事在2022年发现，当小鼠只在表达小蛋白的快速尖峰中间神经元中缺乏SCN1A时，它们往往会在生命早期死于癫痫发作，因为这些中间神经元不允许信号充分传播。在存活时间较长的小鼠中，这种功能障碍和癫痫消失了。
相比之下，在新的研究中，在VIP细胞中缺失SCN1A的小鼠不再患有癫痫，并且它们没有表现出在Dravet模型小鼠中看到的过度活跃行为，Dravet模型小鼠在所有神经元中都缺少一个SCN1A拷贝。但它们确实表现出与自闭症特征相似的行为:与野生型小鼠相比，它们不太善于社交，埋的弹珠更多;与野生型小鼠不同，它们对新事物没有偏好。
原因似乎是他们的VIP中间神经元在认知的特定时刻发生了故障，正如研究人员在突变小鼠的大脑切片上倾倒兴奋性神经递质乙酰胆碱时发现的那样。这种治疗方法模拟了鼠从清醒的休息状态过渡到运动状态时大脑中发生的事情。VIP细胞并没有激发中间神经元，而是激发得更少。
Goldberg的研究小组发现，SCN1A小鼠VIP中间神经元的活动也同样减少，特别是当小鼠从休息过渡到跑步时。通过光遗传学刺激中间神经元，研究人员能够恢复下游参与运动的神经元的活动。研究结果发表在六月的《Cell Reports》上。
戈德堡说，结果表明，未来的治疗方法可能包括在特定时间增强德拉韦综合征患者的VIP中间神经元，以帮助解决学习和注意力困难。这些治疗方法可能还很遥远，但这是他的研究小组正在进行的一项研究，他说——例如，试图通过光遗传学恢复鼠的行为:“这是解剖出一种非常复杂的疾病的行为表型的细胞和电路特异性基础的第一步。”
加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的神经学副教授Kevin Bender没有参与这项新研究，他说，这项研究有助于“梳理不同神经发育障碍的不同机制，无论是癫痫还是自闭症。我们对特定的细胞类型了解得越好，我们就越能理解如何靶向治疗。”
Goldberg说，研究结果可能对其他形式的自闭症有启示。例如，故障的VIP中间神经元可能是没有德拉韦综合征的人自闭症的潜在特征。戈德堡和他的团队还发现，与其他中间神经元类型或谷氨酸能神经元相比，一些与自闭症有关的基因在VIP中间神经元中的表达更为强烈。
本德说，这个想法是有希望的，因为VIP中间神经元的去抑制作用是调节自上而下的过程，如注意力和执行功能，而不是自下而上的过程，如接受感官信息。他说:“自闭症的一个主要理论是，这种自下而上、自上而下的互动已经被破坏了。”VIP中间神经元在这里失灵的事实“实际上与自闭症的其他中心理论或模型是一致的。”
