香港大学新发现：SOX9表达减半的人类神经干细胞具有强大治疗潜力 为治疗脊髓损伤带来新希望！

由香港大学医学院、香港大学(港大)及香港城市大学(城大)组成的联合研究小组，已培育出具有强大治疗潜力的人类神经干细胞，可用于治疗脊髓损伤，为新的治疗机会铺平道路。这项新发现现已发表在领先的多学科科学杂志《Advanced Science》上。

　　

由香港大学医学院、香港大学(港大)及香港城市大学(城大)组成的联合研究小组培育出具有强大治疗潜力的人类神经干细胞，可用于治疗脊髓损伤，为新的治疗机会铺平道路。这项新发现发表于科学杂志《Advanced Science 》上。

背景:
外伤性脊髓损伤(SCI)通常由车祸、跌倒或运动相关事故引起，可导致损伤部位及周围参与运动和感觉功能的神经元逐渐丧失。因此，根据损伤的严重程度，脊髓损伤患者可能遭受不同程度的损伤和感觉丧失，甚至永久性瘫痪。目前，脊髓损伤还没有有效的治疗方法。脊髓损伤后运动和感觉恢复受限的原因是损伤部位周围形成胶质瘢痕，形成屏障样结构，阻止神经元再生。此外，由于未受损神经元的内在再生能力较低以及成人脊髓中缺乏神经干细胞(NSCs)，瘢痕周围的脊髓神经元无法修复。

在脊髓损伤部位移植来自人类多能干细胞的人类神经干细胞 (hNSCs)被认为是一种很有前景的治疗策略，可以弥补脊髓神经元的损失，并使其与宿主神经元连接，从而促进脊髓恢复。然而，损伤环境有利于星形胶质细胞而不是神经元的形成，这限制了移植神经干细胞的治疗效果。因此，大多数移植疗法采用在细胞外基质中嵌入生长因子的混合物来增强脊髓损伤啮齿动物模型中移植的hNSCs的活力和神经原性效力，然而这种方法需要很长时间才能使hNSCs成熟并支持功能恢复。因此，迫切需要改造NSC移植物，使其能够克服外在和内在障碍，作为创伤性脊髓损伤的有效治疗。

研究方法和发现
研究小组发现“hNSCs中性别决定区Y-box转录因子SOX9基因表达的逐渐减少”与“获得向运动神经元分化的神经元谱系”高度相关。在hNSCs中，SOX9表达减少约50%会促进运动神经元的形成。但SOX9表达水平的进一步降低会导致细胞存活和更新受损。这些发现表明SOX9在调节hNSCs的神经元形成、自我更新和存活方面具有剂量依赖性作用。表达50% SOX9蛋白的hNSCs神经原性增强的部分原因是葡萄糖消耗减少。SOX9下调的hNSCs在大鼠挫伤性脊髓损伤部位移植后保留了这些神经源性和代谢特性且不需要生长因子富集基质，这表明损伤环境不影响其代谢状态和神经元分化潜能。

重要的是，SOX9 KD移植物表现出优异的整合特性，主要分化为运动神经元，减少胶质瘢痕基质的积累，促进远距离轴突生长和神经元与宿主的连接，并显著提高受体动物的行走能力和温度感觉。总之，研究结果表明，SOX9表达减少一半的hNSCs可以克服损伤后环境和内在限制，增强脊髓损伤啮齿动物模型的治疗潜力。为了使这个研究结果能够转化为临床应用，未来的工作应该集中在开发遗传策略，将hNSCs中SOX9的活性或表达水平降低约50%，用于SCI患者的移植治疗。

该研究的首席研究员、香港大学生物医学学院副教授张志恒博士表示：“我们的工作揭示了一个新的范例，通过使用基因靶向策略来激活内在程序，以增强hNSCs治疗脊髓损伤的治疗潜力。这种方法改变了移植物对损伤环境的反应，增强了神经元的分化能力、存活率和整合能力，并减少了神经胶质疤痕的形成，为严重创伤性脊髓损伤提供了更有效的干细胞治疗。”