新突变导致神经退行性疾病

神经退行性损伤以前被认为仅仅是由蛋白质聚集性毒性增加引起的。然而，一项新的研究发现了另一种来源(RNA)，它可以产生毒性水平，导致神经疾病的脑损伤。研究发现，扩增的CAG重复RNA可在细胞质中形成RNA聚集体，减少整体蛋白质合成，导致神经毒性和神经变性。

　　

科学家们发现了导致亨廷顿舞蹈病(HD)等罕见疾病的基因突变的另一个潜在原因。神经退行性疾病，也包括大多数脊髓小脑共济失调(SCAs)，已知是由基因内CAG(胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤)重复序列的扩增引起的，而CAG(胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤)重复序列的扩增导致蛋白质中聚谷氨酰胺(polyQ)通道的扩增。

这些疾病是遗传的，因为基因中CAG重复序列的扩增可以代代相传。以前，人们认为这些遗传疾病的损害仅仅是由蛋白质聚集毒性增加引起的。然而，《Nature Chemical Biology》杂志上的一项新研究“细胞质扩增CAG RNA重复的凝胶化抑制了整体蛋白质合成”发现了另一种来源，即RNA，它可以产生毒性水平，从而对这些疾病的大脑造成损害。

RNA聚合

研究表明，扩增的CAG重复RNA可以通过液-液相分离和凝胶化过程在细胞质中形成RNA聚集体。这会减少整体蛋白质合成并导致神经毒性和神经变性。

具有扩增CAG重复序列(eCAGr)的RNA分子可能经历溶胶-凝胶相变，但RNA凝胶化的功能影响是完全未知的。在这里，我们证明eCAGr RNA可能形成细胞质凝胶样灶，被溶酶体迅速降解，”研究人员写道。

“这些RNA焦点可能通过隔离翻译延伸因子eEF2显著降低整体蛋白质合成率。破坏eCAGr RNA凝胶化恢复了整体蛋白质合成速率，而增强凝胶化则加剧了这种表型。敲入小鼠模型和亨廷顿病(一种表达eCAGr RNA的CAG扩增障碍)患者的脑切片中eEF2点显著增强。最后，通过腺相关病毒注射表达eCAGr RNA的神经元导致小鼠出现明显的行为缺陷。我们的研究证明了细胞内存在RNA凝胶，并揭示了其功能影响，为重复扩增疾病和RNA相变的功能影响提供了见解。”

这项研究是英国普利茅斯大学、复旦大学和中国清华大学的神经科学和遗传学专家正在进行的国际合作的一部分。研究报告的作者说，这项研究极大地促进了人们了解这种遗传疾病原因的知识。他们现在也计划进行进一步的研究，以充分解决扩展CAG重复RNA聚集毒性对患者的影响。

该研究由普利茅斯大学神经生物学教授Shouqing Luo博士共同领导，他是HD和其他神经退行性疾病的专家。

像亨廷顿舞蹈症这样的疾病目前几乎没有治疗方法，也没有已知的治愈方法。如果我们要采取直接造福患者及其家属所需的重大步骤，我们需要充分了解我们正在处理的疾病的性质。这项研究标志着我们在了解亨廷顿舞蹈病和其他神经退行性疾病的原因方面迈出了真正的一步。它为我们提供了对HD和sca等疾病的新的机制见解，我们可以在未来开发更有效的治疗这些疾病的方法。

Luo的工作主要集中在建立HD发展的过程，并利用这些知识找到治疗它和其他疾病(包括痴呆症)的新方法。他的团队之前已经阐明了细胞在感染后(自噬)消灭细菌和病毒的过程背后的机制，以及它是如何进行的。

Luo还建立了促进自噬过程的方法，自噬过程导致脑细胞中亨廷顿蛋白(HTT)突变，导致HD被清除。