排液堵塞：脑脊液过多可能表明脑脊液循环不良，这可能会使婴儿发育中的大脑暴露于本该被尽快清除的有害废物分子中。
2009年，Mark Shen在一个6个月大的孩子的脑部扫描中注意到了一个现象：大脑和头骨之间有多余的液体。这个孩子的哥哥患有自闭症。沈当时是加州大学戴维斯分校心智研究所David Amaral小组的一名研究生，他和同事们开始通过扫描自闭症儿童的弟弟妹妹来量化脑脊液的数量。与一般人群相比，自闭症儿童的“兄弟姐妹”患这种疾病的几率要高出正常20倍。研究小组在2013年报告称，六个月大的被诊断为自闭症的婴儿平均比对照组有更多的脑脊液。从那时起，沈和他的合作者已经在数百名婴儿中证实了脑脊液过多与后来的自闭症诊断之间的联系，其中包括一些没有自闭症家族史的婴儿。尽管这是一个小型研究，在Shen最初的分析中，10个后来被诊断为自闭症的婴儿中有8个有明显的脑脊液返流——脑脊液比34个神经正常的孩子和11个一般发育迟缓的孩子平均多20%（在6到9个月大的时候用MRI评估）。根据Shen领导的2017年一项更大规模的后续研究，自闭症儿童在6个月时的脑脊液过量越多，他们在婴儿期后期表现出的运动迟缓就越明显。
脑脊液(CSF)是围绕大脑和脊髓的营养丰富的溶液，它含有控制神经元增殖的生长因子，并可能清除影响早期大脑功能和发育的代谢物。对于一个典型的成年人来说，每天，大脑中的细胞会产生大约半升的脑脊液，按一定规律在大脑中移动，同时收集神经元废物和炎症分子——包括一些与自闭症和阿尔茨海默病有关的分子，最后被吸收排入静脉系统（主要是在睡眠期间）——尽管婴儿的这些数字可能不同。脑脊液过量已经与发育迟缓和运动缺陷有关，并且在阿尔茨海默病和其他以认知和运动困难为特征的与年龄相关的神经系统疾病中观察到脑脊液产生和周转的改变。脑脊液过多可能表明脑脊液循环不良，排液堵塞：这可能会使婴儿发育中的大脑暴露于本该被尽快清除的有害废物分子中。“我们喜欢把它称为大脑的管道系统，”沈说。
沈现在是北卡罗来纳大学教堂山分校的神经科学和精神病学助理教授，他正在努力了解脑脊液循环缺陷是否也可能导致自闭症。对人类和动物模型的研究——其中大部分尚未发表——表明，过多的液体也可能出现在自闭症相关综合征中。这种积累甚至可能与睡眠问题有关，据报道，高达80%的自闭症儿童都有睡眠问题。这项研究仍处于起步阶段，而且并不直截了当。但如果这项研究成功，那么只要与孩子的其他信息结合起来，多余的脑脊液可能最终被用来预测婴儿患自闭症的可能性。
为了了解脑脊液的积聚是否以及如何导致自闭症，他的团队转向了脆性X综合征的啮齿动物模型，脆性X综合征是自闭症最常见的遗传形式。与同类婴儿一样，这些模型动物比对照组有更多的脑脊液。根据沈在5月国际自闭症研究学会(INSAR)年会上发表的未发表的研究结果，他们也表现出脑脊液循环更少。沈说，缓慢的脑脊液循环可能会使发育中的大脑过度暴露于有待清除的废物有害分子中。沈的实验室未发表的工作表明，脆弱的X模型从大脑中清除炎症蛋白的能力降低，这支持了这一观点。
学者评议
北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的精神病学和行为科学教授Geraldine Dawson没有参与这项研究，他说，脑脊液的积聚可能为自闭症的生物学基础提供线索。
威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的神经学助理教授Cara Westmark没有参与这项研究，但她说，沈的假设与科学文献相符。2012年的一项研究发现，脑脊液流量减少的小鼠排出-淀粉样蛋白的能力较差，这种蛋白质会在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集成大块斑块。
根据Westmark和她的团队的研究，在脆弱的X型小鼠中，淀粉样蛋白水平也同样增加。研究发现，这种蛋白质及其前体(APP)也可能在自闭症患者的大脑和血液中升高。Westmark说:“如果大脑不能清除这些蛋白质，就会导致神经元功能出现问题，这是有道理的。”然而，她补充说，脑脊液流量的改变是自闭症的原因还是结果还有待确定。
根据动物模型和神经元培养的研究，淀粉样蛋白的积累可以改变突触传递，引发神经元损伤并破坏神经网络。但是，至少在阿尔茨海默氏症领域，人们对淀粉样蛋白是否会导致人类疾病持“极大”的怀疑态度。在过去的二十年里，大多数针对阿尔茨海默病的淀粉样蛋白靶向治疗的临床试验都失败了。德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学教授George Perry的研究表明-淀粉样蛋白有助于中和可能伤害脑细胞的化学物质。淀粉样蛋白“是一种正常的蛋白质，在大脑功能中起着至关重要的作用。”即便如此，“好事太多也可能是坏事，”因此，测量自闭症儿童体内的这种蛋白水平，了解这种蛋白如何从产生的地方移动到被清除的地方将是很重要的。
沈和他的合作者在2018年报道说，在后来被诊断患有自闭症的婴儿中，脑脊液的积累与睡眠障碍有关。大多数自闭症儿童都有睡眠中断，自闭症儿童的睡眠问题是正常儿童的两倍。沈的研究小组目前正在进行一项纵向研究，试图发现脑脊液的改变是在患有这种疾病的儿童出现睡眠困难之前还是之后。
“我们知道脑脊液的大部分周转和运动发生在睡眠期间，”印第安纳州西拉斐特普渡大学人类发展和家庭科学副教授A.J. Schwichtenberg说，因为它与“慢波”振荡有关。“慢波振荡首先发生，然后，不久之后，你看到脑脊液的脉冲，”Schwichtenberg说，他没有参与沈的研究。“我们有理由相信睡眠问题与脑脊液运动(恶化)有关，”2021年的一项研究表明，即使是一个晚上的睡眠不足也会降低大脑清除废物的能力，导致脑脊液和大脑本身的淀粉样蛋白水平升高。失眠还会提高tau蛋白的水平，这是一种与自闭症和阿尔茨海默病有关的蛋白质。
Westmark说:“睡眠问题与自闭症和阿尔茨海默病共病。”“这些发现支持了大脑废物清除不良会导致神经损伤的假设。”
沈说，不管其潜在的生物学和与睡眠的联系如何，脑脊液的积累有可能成为自闭症的早期指标，前提是科学家们找到了绕过一些重要限制的方法。了解哪些婴儿最有可能患有自闭症，将使临床医生和父母能够尽早开始行为干预，研究表明，在两岁半之前开始干预可能是最有效的。
沈的研究表明，一种结合不同测量指标(包括性别、年龄、脑脊液过剩和6个月大时的脑容量)的算法预测出哪些婴儿兄弟姐妹后来被诊断为自闭症，准确率约为70%。
然而，犹他州普罗沃杨百翰大学的认知和行为神经科学助理教授Jared Nielsen说，脑脊液过多并不能绝对肯定地预测自闭症。就其本身而言，CSF容量可能不足以做出具有临床意义的确定性预测，研究人员需要将其与其他大脑测量或行为特征结合起来。“我们可能需要更复杂的算法来结合大量的信息来源，而不仅仅是大脑皮层周围的液体量。”
根据Nielsen领导的两项研究，脑脊液作为生物标志物的用途可能在其他方面受到限制：脑脊液的积累发生在3岁以下的自闭症儿童身上，而不是在年龄较大的自闭症儿童和成年人身上。而且婴幼儿脑脊液产生和吸收的确切速度尚不清楚，Shen说。“有一些古老的文献表明，婴儿的脑脊液产生更快，但吸收比成人慢。”
过量的脑液是否作为自闭症的生物标志物，研究人员还需要确定这种特征对自闭症的特异性有多大。根据2020年的一项研究，精神分裂症高风险儿童没有脑脊液在脑外积聚的迹象。但根据沈的INSAR 2023报告，患有天使综合症(一种与自闭症有关的罕见遗传疾病)和脆性X综合征的婴儿存在过多的脑脊液。
北卡罗莱纳大学教堂山分校社区精神健康卓越中心主任John Gilmore说，脑脊液过多可能是自闭症特有的，但沈的发现需要在更大规模的研究中得到证实。核磁共振成像和其他脑成像技术作为识别自闭症生物标志物的方法获得了关注，但“多年来没有什么真正成功。”
沈说，如果脑脊液过多和无法清除神经炎症只存在于一些自闭症患者身上，这可能有助于研究人员将这种情况分解为亚型。他补充说，确定特定的自闭症亚群，“为开发更有针对性的治疗方法提供了可能性。”最终，了解脑液的积累如何与自闭症联系起来将需要评估脑脊液的产生和周转，并分析幼儿的脑脊液含量。两者都很难做到。脑脊液只能通过侵入性的脊髓穿刺来收集，而使用核磁共振成像来研究脑脊液的吸收需要注射示踪化学物质——研究人员不会在幼儿身上使用这种方法，沈说。Nielsen说:“脑脊液体积是(自闭症的)某种生物标志物，我还没有完全失去希望。”“但仍有很多工作要做。”
