斯坦福大学科学家发现大脑衰老的基因“指纹”

最近在小鼠身上进行的一项研究表明，在衰老的大脑中，白质发生了显著的分子变化，而白质对于传递大脑信号至关重要。该研究还表明，来自年轻小鼠的血浆可能会减缓与年龄相关的认知能力下降，从而为正常衰老和神经退行性疾病提供见解。

　　

最近对小鼠的研究表明，随着动物年龄的增长，白质发生了最显著的变化，白质是负责在整个大脑中传递信息的组织。很多人到了中年，记忆力和认知能力都会下降。然而，科学家们还没有完全了解大脑中导致这种情况的确切分子变化。

然而，最近在小鼠身上进行的一项研究表明，最显著的变化往往发生在大脑的白质上，这是一种神经系统组织，在大脑中传递信号是不可或缺的。该研究还检查了两种治疗方法——限制热量摄入和注射来自年轻小鼠的血浆——它们会影响大脑的某些区域，血浆似乎可以减缓与年龄相关的衰退。研究结果让我们深入了解了正常衰老导致的认知能力下降，以及衰老对阿尔茨海默氏症、帕金森病和多发性硬化症等神经退行性疾病的影响。

在许多神经退行性疾病中，大脑的某些区域更容易受到损伤，但科学家们并不知道确切的原因。

神经学和神经科学教授Tony Wyss-Coray博士领导了这项研究，该研究检测了小鼠大脑成熟过程中不同区域的基因表达。他说:“我认为这项研究是解释这种神秘区域脆弱性的一种方式。”

Wyss-Coray教授是一篇描述这项研究的论文的通讯作者。Oliver Hahn曾是Wyss-Coray实验室的博士后，现在是Calico生命科学公司的首席研究员，他是这篇论文的第一作者。这篇论文最近发表在《Cell》杂志上。

不同的基因存在于不同的地区

研究小组对59只3到27个月大的雌雄小鼠的大脑两个半球的15个区域进行了取样。他们确定了大脑每个区域中细胞表达的顶级基因，并对其进行了排序。他们确定了82个经常发现的基因，这些基因在10个或更多的区域中浓度不同。

研究小组利用这些基因开发了一个共同的衰老评分，评估大脑不同区域的基因活性如何随着年龄的增长而变化。

研究人员发现，在12个月和18个月大的小鼠中，位于大脑深处的白质中含有受白色髓磷脂保护的神经纤维，其基因表达的变化最早，也最明显。根据Wyss-Coray的说法，这些小鼠的年龄，以小鼠的年龄计算，大约相当于一个50多岁的人。

“我们不能确切地说白质中基因表达的变化是如何影响记忆和认知的。这将需要更多的基因操作和神经生物学工作，”Wyss-Coray说。“但我们知道，白质是连接大脑不同区域的线路。”

过去的研究表明，衰老会扰乱大脑中原本稳定的基因表达模式，开启调节炎症和免疫反应的基因，关闭负责蛋白质和胶原蛋白合成的基因。炎症和免疫反应会影响髓鞘的完整性，髓鞘是神经周围的绝缘层，负责在大脑中传递信号。

Hahn说:“在衰老研究中，白质一直是一个相当被忽视的领域，通常关注的是皮层或海马体等神经元密集的区域。在我们的数据中，白质作为一个特别容易衰老的区域出现，这一事实开启了新的、有趣的假设。”

测试的干预措施

减缓导致大脑特定区域衰退的基因转变的干预措施可能有利于解决神经退行性疾病以及与衰老相关的普遍衰退。

在这项研究中，研究小组探索了两种干预措施——热量限制和注射来自幼鼠的血浆——以评估它们是否能防止基因表达的区域特异性变化。每次干预从小鼠19个月大时开始，持续四周。

研究人员发现，饮食干预导致与昼夜节律相关的基因开启，而血浆干预则开启了与干细胞分化和神经元成熟有关的基因，从而导致与年龄相关的基因表达的选择性逆转。

Hahn说:“这些干预措施似乎作用于大脑中非常不同的区域，并产生了截然不同的效果。这表明，大脑中有多个区域和途径有可能提高老年人的认知能力。”

研究小组还研究了与三种神经退行性疾病——阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症——相关的年龄相关基因变化，这三种疾病通常会影响大脑的特定区域。每个基因的表达分布在老年动物中发生了变化，并且发生在与特定神经退行性疾病通常不相关的大脑区域。这一发现可以为大量没有牢固遗传联系的神经退行性疾病患者提供见解。

这项研究还可以提供新的机会，通过使用基因表达数据来探索易受衰老影响的细胞群，从而探索治疗和干预措施。未来的研究可以探索基因表达如何导致神经元活动和结构的功能变化。Wyss-Coray和他在奈特大脑恢复计划(Knight Initiative for Brain Resilience)的同事们的目标是在这项工作的基础上，建立类似的人类大脑衰老基因图谱。

“在小鼠身上观察到的个体基因变化可能不会直接转化到人类身上，”Wyss-Coray说。“但我们认为，白质对衰老的脆弱性可能是原因之一。”

参考文献：Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci.16 August 2023, Cell