褪黑素及其衍生物增强长期物体识别记忆

松果体分泌的褪黑素是一种众所周知的记忆增强剂。虽然短期和长期记忆的形成与关键记忆相关蛋白的磷酸化水平有关，但褪黑激素诱导的记忆增强的分子机制仍然难以捉摸。现在，来自日本上智大学的医学研究人员利用雄性小鼠模型，取得了重要的发现，这些发现将有助于阐明褪黑激素促进长期物体识别记忆形成的多种分子机制。

　　

多项研究表明，褪黑素及其衍生物在动物模型中具有增强记忆的作用。我们还知道，短期和长期记忆的形成都需要特定记忆相关蛋白的磷酸化。然而，褪黑激素诱导的记忆增强的分子机制仍然是难以捉摸的。现在，来自日本上智大学的医学研究人员在最近的一篇文章中取得了重要发现，对阐明潜在机制做出了重大贡献，该文章于2023年5月10日在线发布，并于2023年6月7日发表在《神经报告》第34卷第9期。

关于这项研究的前提，来自索菲亚大学科学技术学院材料与生命科学系的首席作者Atsuhiko Chiba教授说:“我们的研究旨在调查褪黑激素、拉梅尔泰恩和n1 -乙酰-5-甲氧基喹啉胺对记忆相关蛋白相对磷酸化水平的影响，以探索与褪黑激素受体和非受体介导的记忆增强作用相关的候选信号通路。”

简而言之，包括佐野正弘博士(目前隶属于东北大学)和岩下光博士(目前隶属于关西医科大学)在内的研究小组研究了三种化合物对记忆形成的影响;这些化合物是褪黑激素，一种由位于大脑的松果体分泌的激素;褪黑素的生物代谢物n1 -乙酰-5-甲氧基喹啉(AMK);还有ramelteon，一种结合并激活褪黑激素受体的药物。此外，他们还研究了与记忆形成有关的五种关键蛋白质的“磷酸化”，即磷酸基团在蛋白质结构上的生化添加。其中包括蛋白胞外信号调节激酶(ERK)、钙/钙调素依赖性激酶IIα (CaMKIIα)、CaMKIIβ、CaMKIV和camp反应元件结合蛋白(CREB)。

在雄性小鼠身上进行的初步实验清楚地表明，褪黑素、拉美替恩或AMK的剂量为1mg /kg，促进了长期记忆的形成。研究人员没有调查这三种化合物对雌性小鼠的影响，以避免雌性哺乳动物的生殖周期可能导致的任何数据差异。

通过一系列基于新的反对识别任务(简称“NORT”)的实验，对雄性小鼠的长期记忆形成进行了评估。在这项研究中，首先，研究对象是实验室小鼠，连续三天，每天5分钟适应实验场所。第四天，在实验场地放置两个相同的物体，并允许小鼠探索这些物体5分钟(训练阶段)。训练阶段结束24小时后，雄性小鼠接受测试。在测试阶段，两个熟悉对象中的一个被替换为新的或不熟悉的对象。一个训练有素的观察者记录下了老鼠探索每个物体所花费的时间——一个很好的测量物体识别记忆的方法。众所周知，老鼠花更多的时间探索它们遇到的新物体，而不是靠近熟悉的物体。

然后，研究人员在使用标准方案牺牲啮齿动物后，研究了ramelteon和AMK对雄性小鼠大脑中ERK、CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIV和CREB磷酸化的影响。在哺乳动物大脑的学习和记忆中心海马中，ramelteon/AMK治疗显著增加了ERK和CREB的磷酸化。然而，这些药物在同一脑区显著降低CaMKIIα/β磷酸化。在与记忆功能相关的外周皮层(PRC)中，ramelteon和AMK均显著增加ERK，且只有ramelteon显著增加CaMKIIβ磷酸化。在海马/PRC中，ramelteon/AMK不影响CaMKIV的磷酸化。

谈到研究结果，Chiba教授总结道:“我们的研究结果表明，褪黑激素通过调节受体介导和非受体介导的信号通路中记忆相关蛋白(如ERK、CaMKIIs和CREB)的磷酸化水平，参与促进长期物体识别记忆的形成。”

这些研究结果对人类有什么影响?研究人员相信，他们的研究结果将有助于开发新的药物，这些药物可以改善与年龄有关的记忆障碍患者的记忆功能，同时减少副作用。对于一个不断老龄化的全球社会来说，这确实是一个了不起的发现!

文章标题

Effects of Melatonin on Phosphorylation of Memory-Related Proteins in the Hippocampus and the Perirhinal Cortex in Male Mice