新肌萎缩侧索硬化症基因破坏神经元结构并使其细胞核“窒息”

科学家们发现了一种新发现的基因NEK1是如何破坏运动神经元的功能并导致其退化和死亡的，该基因的突变与ALS病例有关。

　　

但目前尚不清楚突变基因是如何破坏运动神经元的功能并导致其退化和死亡的。西北医学院的科学家们首次发现了这种突变基因是如何导致肌萎缩性侧索硬化症的。

研究人员发现，这种突变会导致神经元出现两个问题。首先，它会导致神经元中支撑轴突的结构变得不那么稳定，容易崩溃。(轴突是一根比人类头发还细的电缆，从细胞出发，向其他神经元发送电子信息。)

科学家们发现的第二个问题是，这种突变破坏了神经元以RNA或蛋白质的形式向细胞核输入货物的能力，这一过程被称为核输入。如果没有携带DNA指令的RNA和关键蛋白质的输入，细胞核对细胞功能的操作作用就会被破坏。这篇论文将发表在8月16日的《Science Advances》杂志上。

该研究的主要作者、西北大学范伯格医学院神经学和神经科学助理教授Evangelos Kiskinis说:“通过阐明这两种途径，我们认为它们是治疗这种疾病的重要靶点。”      

Kiskinis说:“这一发现很重要，因为过去几年肌萎缩侧索硬化症研究的一个重大突破是发现其他形式的遗传性肌萎缩侧索硬化症的核输入被破坏了。我们正在将这一新的ALS病因与其他基因原因联系起来，在这些基因原因中，同样的过程被破坏了。”

Kiskinis说，该领域的一个主要未解决的问题是，ALS是一种疾病，还是在相同临床问题的“保护伞”下的一系列基因不同的较小版本的集合。

Kiskinis说:“我们的发现——在其他遗传形式的ALS中发现了相同的破坏性机制——让我们相信这是同一种疾病。这种新的认识对于开发针对特定ALS患者群体的治疗方法和设计最佳临床试验至关重要。

肌萎缩侧索硬化症是一种毁灭性的神经退行性疾病，其症状是大脑和脊髓的上下运动神经元功能障碍和死亡。它会导致随意肌肉运动的丧失，从而导致瘫痪和最终死亡。

用抗癌药物治疗人类ALS脑细胞

神经轴突的结构成分是微管，在ALS中是不稳定的。Kiskinis知道抗癌药物，如紫杉醇，可以瞄准并阻止癌细胞的分裂，有助于稳定微管。因此，西北大学的研究小组在ALS人类神经元模型(由ALS患者的干细胞制成)中测试了这些抗癌药物。这些药物在体外稳定了微管，恢复了ALS突变的神经细胞的功能。   

Kiskinis说，使用这种抗癌药物治疗ALS患者将是非常具有挑战性的，因为它们可能有严重的副作用，而且剂量范围非常窄，因为过度稳定的微管可能对神经元有毒。然而，这些发现可以作为原则的证明。

“这表明稳定微管是治疗渐冻症的一种合理方法，”Kiskinis说。

Kiskinis和他的团队目前正致力于更精确地了解NEK1如何调节人类神经元中的微管和核输入。他们还在开发增强NEK1功能的方法，以防止ALS患者的神经元退化。

Jacob R. Mann, Elizabeth D. McKenna, Darilang Mawrie, Vasileios Papakis, Francesco Alessandrini, Eric N. Anderson, Ryan Mayers, Hannah E. Ball, Evan Kaspi, Katherine Lubinski, Desiree M. Baron, Liana Tellez, John E. Landers, Udai B. Pandey, Evangelos Kiskinis. Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import. Science Advances, 2023; 9 (33)