《Neuron》突变1个基因令小鼠大脑发生了哪些变化

研究人员已经确定了增加精神分裂症风险的常见和罕见基因突变。然而，目前还不清楚是什么生物学机制在大脑中出现问题，导致精神病和其他致残症状，部分原因是……

　　

2022年，布罗德和其他研究人员领导的一项具有里程碑意义的基因研究发现，10个基因中的罕见突变会大大增加患精神分裂症的风险。其中之一是Grin2a基因，它编码一种叫做NMDA受体的蛋白质复合物的亚基。这种受体与神经递质谷氨酸结合，科学家们长期以来一直推测谷氨酸信号受损会导致精神分裂症，由于缺乏有效的动物模型在实验室中进行研究，NMDA受体在精神分裂症中的生物学作用尚不清楚。

现在，麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和麻省理工学院斯坦利精神病学研究中心的科学家们对一种携带一种罕见基因突变的动物模型进行了彻底、公正的研究，这种突变极大地增加了人类患精神分裂症的风险。

研究人员检查了缺乏Grin2a基因的小鼠的多个大脑区域和细胞类型，该基因编码一种参与神经元之间交流的谷氨酸受体。他们观察到基因表达、脑细胞活动、细胞信号、突触蛋白组成和动物行为的广泛变化。研究结果发表在《Neuron》杂志上。

这一发现为两个长期存在的假设提供了实验证据，即精神分裂症的症状是由大脑中两种神经递质谷氨酸和多巴胺的信号传导改变引起的。此外，缺乏Grin2a的小鼠具有与患有这种疾病的人相似的神经生理特征，包括异常的大脑振荡。

研究人员表示，小鼠模型是一种宝贵的新资源，它将使研究人员能够进一步探索这种疾病的根源，并探索急需的新治疗途径。

在目前的研究中，Farsi、Sheng和同事们开始系统地表征Grin2a突变对小鼠的影响。在人类中，这种突变有效地破坏了该基因的一个拷贝(他们最近证实了这一机制)，因此研究小组建立了一种所谓的“杂合”小鼠模型，在这种模型中，Grin2a基因的一个拷贝被破坏，留下一个工作拷贝。

该团队采用了一种公正的、多学科的方法来理解Grin2a的影响。他们的分析显示，与有两个有效的Grin2a基因拷贝的小鼠和没有的小鼠相比，这些小鼠在不同大脑区域和不同年龄的许多基因表达发生了变化。

“我们惊讶地发现，仅仅缺少这个基因的一个拷贝就能在RNA水平、蛋白质水平、功能水平和行为水平上引起许多变化，”Zohreh Farsi说。

研究小组还发现了几种生化途径的变化，包括谷氨酸信号的减少，这与精神分裂症的谷氨酸假说一致。

值得注意的是，他们的分析也支持了另一个长期存在的假设，即多巴胺。研究人员怀疑过度的多巴胺信号是导致精神分裂症的部分原因，因为阻断多巴胺受体的药物对减轻精神病症状是有效的。

在一个叫做纹状体的大脑区域，研究小组发现了不受约束的多巴胺信号的证据，包括多巴胺受体基因Drd2的表达显著增加，这是大多数抗精神病药物的目标。科学家们还发现了一种能降解多巴胺的酶的水平降低，为多巴胺在这种疾病中的作用提供了进一步的证据。

一个突变，很多变化

为了探索与之相关的细胞类型，研究人员对Grin2a突变小鼠的不同大脑区域进行了单核RNA测序，结果显示，除了神经元外，其他脑细胞也受到了影响，而这种影响与精神分裂症并不常见。例如，与胆固醇生物合成相关的基因在大脑某些区域的星形胶质细胞中更活跃。少突胶质细胞的变化也很突出，这表明髓鞘形成发生了改变，这是一种在精神疾病研究中经常被忽视的机制。

在大脑网络水平上，研究人员观察到前额叶皮层活动减少，纹状体和海马体活动过度，这与精神分裂症患者的情况相似，而且运动模式也异常。研究人员表示，从研究Grin2a突变体模型中可以学到更多东西。

布罗德研究所的核心成员、斯坦利精神病学研究中心的联合主任、麻省理工学院的神经科学教授、该研究的通讯Morgan Sheng说：“我们对精神分裂症背后的神经生物学机制知之甚少，因此拥有一个具有人类遗传有效性和明确的大脑异常的动物模型可能会对该领域产生革命性的影响，我发现这种缺乏单一基因的动物模型可以模拟精神分裂症的多个方面，这为这种致残疾病提供了新的机制见解，这一点很值得注意Grin2a突变对大脑的不同部位有完全不同的(甚至相反的)影响，这是无法预测的，这说明了在完整大脑水平上研究基因-功能的必要性，以揭示这些在发育后期出现的系统级影响。”

Sheng实验室的一名工作人员、第一作者Zohreh Farsi说:“我们只触及了利用这个模型可以收集到的见解的表面。通过探索各种抗精神病药物如何对Grin2a突变小鼠起作用，我们可能能够将这些药物的好处与有害影响区分开来，因此我们有一天可以开发出专门针对这种衰弱性疾病症状的新药。我们有了一个具有人类遗传有效性和与人类患者强大的神经生物学重叠的动物模型，可以帮助科学家了解现有治疗方法的工作原理，并有可能帮助确定新的治疗方法，我们希望其他人将利用我们共享的丰富数据资源，用于未来的机制和治疗研究，并探索较少研究的机制，如胆固醇失调在精神分裂症病理生理学中的作用。”

麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学提供