激酶受损的BTK突变易受临床阶段BTK和IKZF1/3降解剂nX-2127的影响

新的研究发现了下一代BTK降解物，可以帮助克服慢性淋巴细胞白血病(CLL)和相关血癌的治疗耐药性。该研究结果发表在2月2日的《科学》杂志上，可能为肿瘤产生耐药性或对一线治疗无反应的CLL患者提供一种治疗选择。

　　

迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心和合作组织的一项新研究已经确定了下一代BTK降解剂，可以帮助克服慢性淋巴细胞白血病(CLL)和相关血癌的治疗耐药性。

他们的研究结果发表在2月2日的《科学》杂志上，可能为肿瘤产生耐药性或对一线治疗无反应的CLL患者提供一种治疗选择。

“这种新化合物不仅能抑制细胞分子BTK，还能进一步瞄准目标并摧毁它，”医学博士、西尔维斯特血液学研究员、该研究的资深作者贾斯汀·泰勒解释说。“这是一种新的令人兴奋的药物，叫做BTK降解剂。”

CLL是一种无法治愈的血液和骨髓癌症，根据美国癌症协会(American cancer Society)的数据，美国每年约有2万人罹患CLL，约占白血病新病例的四分之一。它主要影响老年人，诊断时的平均年龄为70岁。

被诊断为慢性淋巴细胞白血病的患者通常会被处方靶向药物，称为BTK抑制剂，可以缩小肿瘤，缓解症状并延长寿命。但有些患者会产生耐药性，从而限制了他们的治疗选择。

目前批准的伊鲁替尼等药物是通过使一种叫做BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)的细胞分子失活来起作用的。伊鲁替尼和其他被批准的抑制剂不会破坏它们的靶标。相反，它们与它们结合并调节活动。

例如，依鲁替尼和其他抑制剂与BTK酶结合，BTK酶的作用是保持白血病中的B细胞存活。这些药物抑制BTK活性，导致CLL和其他血液恶性肿瘤中的b细胞死亡。

在这项研究中，Taylor和他的同事们，包括第一作者Skye Montoya，他的研究实验室的研究生，纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Omar Abdel-Wahab，以及其他合作者在实验室研究和一期临床试验中评估了这种新化合物，该试验涉及的是已经产生耐药性或对治疗无反应的肿瘤患者。这种名为NX-2127的化合物是由Nurix Therapeutics公司开发的，由两个模块组成——一个与BTK结合，另一个降解并消除BTK。因此，术语BTK降级器。

研究人员报告说，NX-2127在培养皿和患者细胞中都能有效地破坏其细胞目标。“更具体地说，这种化合物破坏了对目前使用的BTK抑制剂有抵抗力的肿瘤中的BTK细胞，同时在参与我们研究的14名CLL患者中有11名患者的肿瘤缩小，”Abdel-Wahab说，他是Taylor的共同通讯作者。

Taylor和Abdel-Wahab指出，其中一名患者对这种BTK降糖剂有令人印象深刻的反应。这位老人已经服用吡托布替尼两年了，但对它和其他疗法产生了耐药性，使他没有其他传统的选择。

然而，在试验期间服用NX-2127后，他的症状和生活质量得到改善，不再需要输血治疗贫血。

进一步研究分析

尽管这项研究的数据截止日期是2022年9月，但研究人员在去年12月的美国血液学会会议上提供了最新的数据。总体而言，41%的CLL患者对NX-2127有反应，老年患者对该药仍有良好反应。

此外，研究表明，当BTK获得赋予其全新功能的突变时，可能会发生耐药性。这些突变导致BTK充当“支架”，招募其他细胞分子来维持B细胞的存活。

最重要的是，NX-2127似乎克服了几乎所有已知的BTK突变引起的对可用BTK抑制剂的抗性。

泰勒认为，BTK降解物有可能治疗其他b细胞恶性肿瘤，甚至是多发性硬化症等自身免疫性疾病。他和他的同事，包括Alvaro Alencar，医学博士，Sylvester血液学研究员和研究的主要作者，现在正在招募另一项研究的患者，测试一种更有效和选择性的BTK降解剂NX-5948，同样来自Nurix。

“慢性淋巴细胞白血病是一种无法治愈的疾病，但有了BTK抑制剂和这些有希望的新型BTK降解剂等治疗方法，我们有更多的方法来缓解症状，让患者恢复正常的日常生活，”蒙托亚说。“他们的未来看起来更加光明。”