有些肿瘤会“变坏”：为什么这种癌症对化疗有如此大的抵抗力

儿童肾母细胞瘤伴弥漫性间变，由于其对化疗的抵抗，预后较差。来自日本名古屋大学和瑞典隆德大学的研究人员已经确定了一种控制它们对化疗耐药性的遗传机制。他们的发现提出了克服这种耐药性和改善患者治疗的方法。

　　

由日本名古屋大学的研究人员领导的一个国际研究小组可能已经确定了为什么Wilms肿瘤(WT)的弥漫性间变(DA)亚型会抵抗化疗。这种亚型即使在DNA损伤负担高的情况下也会生长，并增加肿瘤蛋白53 (TP53)的突变率，TP53是一种在调节细胞生长和分裂中起关键作用的基因。该团队的研究结果发表在《现代病理学》杂志上，提出了治疗这种亚型的新方法。

WT，也被称为肾母细胞瘤，是最常见的儿童癌症起源于肾脏。幸运的是，受这种疾病影响的青少年的存活率正在增加。然而，5-10%的WT患者被诊断为DA亚型。

DA亚型的细胞有一种不寻常的结构，导致它们迅速分裂并侵入周围组织。这种亚型的患者通常病情加重，治疗困难，因为肿瘤通常对化疗有抗药性。

为了更好地了解DA亚型对化疗的耐药性，名古屋大学医学研究生院和隆德大学联合学位课程的博士生Kaname Uno领导的一组研究人员比较了有无DA的肿瘤区域。

研究小组发现，在对化疗的反应中，即使DA WT具有高负荷的DNA损伤和DNA片段缺失(称为拷贝数畸变，或CNAs)，它也会继续增长。由于化疗通过引起DNA损伤起作用，受损肿瘤的生长能力可能有助于解释其对治疗的抵抗力。

Uno和他的同事们还研究了TP53基因，该基因产生一种蛋白质，可以阻止DNA受损的细胞分裂。在癌症患者中，TP53增加了癌症的发展，因为肿瘤使用改变的DNA来创造有助于其生长的条件。研究人员发现，95%的DA高区同时存在TP53基因突变，提示TP53突变可能在驱动DA WT增殖中起关键作用。

然而，出乎意料的是，研究小组还发现，即使是缺乏DA的区域也有不寻常的特征。几乎一半的非da区域有TP53突变，一个非da区域生长，即使它有相对较高的DNA损伤。他们得出结论，即使在缺乏DA的地区，也存在TP53基因突变的选择压力。由于TP53突变与DA亚型相关，这可能使所有这些区域都有可能成为DA。

正如乌诺解释的那样:“我们的研究结果表明，WTs会‘变坏’。也就是说，他们发展了DA组织学，而不是‘生来就坏’，这意味着他们要么患有DA，要么从一开始就不是DA。”

这一关键发现提出了一种理论，解释了为什么WT如此难以治疗。Uno解释说:“这表明DA组织学是通过积累DNA损伤和CNAs负担逐渐出现的。这些条件造成了TP53突变的选择压力。当WT细胞获得TP53突变时，它们可以在化疗下生长，即使有非常高的DNA损伤和CNAs负担。”

这项研究可能为DA亚型的治疗策略提供建议。大多数化疗通过诱导DNA损伤起作用，但DA WT细胞具有TP53突变，即使在高水平的DNA损伤下也能继续生长。破坏这一过程可能为患有这种可怕疾病的这种亚型的患者提供治疗。