Nature子刊：识别不应该同时服用药物的新模型

使用机器学习算法，研究人员可以预测可能干扰药物有效性的相互作用。

　　

任何口服的药物都必须通过消化道内壁。在胃肠道细胞上发现的转运蛋白有助于这一过程，但对于许多药物来说，它们使用哪一种转运蛋白来离开消化道尚不清楚。

确定特定药物使用的转运蛋白有助于改善患者的治疗，因为如果两种药物依赖于同一转运蛋白，它们可能会相互干扰，不应该同时开处方。

麻省理工学院、布里格姆妇女医院和杜克大学的研究人员现在已经开发出一种多管齐下的策略来识别不同药物使用的转运蛋白。他们的方法利用了组织模型和机器学习算法，已经揭示了常用的抗生素和血液稀释剂会相互干扰。

“模拟吸收的挑战之一是药物受不同转运体的影响。“这项研究是关于我们如何建立这些相互作用的模型，这可以帮助我们使药物更安全，更有效，并预测到目前为止可能难以预测的潜在毒性，”麻省理工学院机械工程副教授，布里格姆妇女医院的胃肠病学家，该研究的资深作者Giovanni Traverso说。

更多地了解哪些转运蛋白可以帮助药物通过消化道，也可以帮助药物开发人员通过添加赋形剂来增强药物与转运蛋白的相互作用，从而提高新药的可吸收性。

前麻省理工学院博士后Yunhua Shi和Daniel Reker是这项研究的主要作者，该研究今天发表在《Nature Biomedical Engineering》杂志上。

药物运输

先前的研究已经确定了胃肠道中的几种转运蛋白，这些转运蛋白可以帮助药物通过肠壁。其中最常用的三种是BCRP、MRP2和PgP，也是这项新研究的重点。

在这项研究中，特拉弗索和他的同事们采用了他们在2020年开发的组织模型来测量给定药物的可吸收性。该实验装置以实验室培养的猪肠道组织为基础，可用于系统地将组织暴露于不同的药物制剂并测量它们的吸收情况。

为了研究单个转运蛋白在组织中的作用，研究人员使用了一种叫做siRNA的短链RNA来抑制每个转运蛋白的表达。在组织的每个部分，他们敲除了不同的转运蛋白组合，这使他们能够研究每个转运蛋白如何与许多不同的药物相互作用。

“药物可以通过几种途径穿过组织，但你不知道是哪条途径。我们可以分别关闭这两条路，看看如果我们关闭这条路，毒品还能通过吗?如果答案是肯定的，那么它就没有使用那条路，”Traverso说。

研究人员使用该系统测试了23种常用药物，使他们能够识别每种药物使用的转运蛋白。然后，他们根据这些数据以及来自几个药物数据库的数据训练了一个机器学习模型。该模型学会了根据药物化学结构的相似性，预测哪些药物会与哪些转运蛋白相互作用。

利用这个模型，研究人员分析了一组新的28种目前使用的药物，以及1595种实验药物。这种筛选产生了近200万个潜在药物相互作用的预测。其中一项预测是，强力霉素(一种抗生素)可能与华法林(一种常用的血液稀释剂)相互作用。多西环素还预计会与地高辛(用于治疗心力衰竭)、左乙拉西坦(一种抗癫痫药物)和他克莫司(一种免疫抑制剂)相互作用。

识别交互

为了验证这些预测，研究人员查看了大约50名患者的数据，这些患者在服用强力霉素时一直服用这三种药物中的一种。这些数据来自马萨诸塞州总医院和布里格姆妇女医院的病人数据库，显示当给已经服用华法林的病人服用多西环素时，病人血液中的华法林水平上升，然后在他们停止服用多西环素后又下降。

该数据也证实了该模型的预测，即强力霉素的吸收受到地高辛、左乙拉西坦和他克莫司的影响。这些药物中只有他克莫司先前被怀疑与强力霉素相互作用。

Traverso说:“这些都是常用的药物，我们是第一个使用这种加速的计算机和体外模型来预测这种相互作用的人。这种方法使你能够了解这些药物一起使用的潜在安全性。”

除了确定已经使用的药物之间潜在的相互作用外，这种方法还可以应用于正在开发的药物。利用这项技术，药物开发人员可以调整新药物分子的配方，以防止与其他药物相互作用或提高其吸收性。Vivtex是一家生物技术公司，旨在开发新的口服药物输送系统，现在正在追求这种药物调整。

这项研究得到了美国国立卫生研究院、麻省理工学院机械工程系和布莱根妇女医院胃肠病学部门的部分资助。