高大明组与季红斌组合作揭示小细胞肺癌分子特征并提出个性化治疗新策略

　　

　　1月4日，国际学术期刊Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高大明研究组、季红斌研究组与中国科学院上海药物研究所周虎研究组和同济大学医学院/附属上海市肺科医院张鹏教授团队的合作研究成果: “Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies”。该项研究是国际上首次大规模对小细胞肺癌临床队列开展的蛋白质组和磷酸化蛋白质组表征研究，全面绘制了小细胞肺癌蛋白基因组学图谱，系统揭示了小细胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其针对性的个体化治疗策略，为深入理解小细胞肺癌的发病机制及其临床治疗策略的改善奠定了坚实的基础。

　　肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤。小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，其主要特征为增殖速度快、转移倾向强、治疗抵抗能力强、恶性程度最高、最为致命，5年生存率仅有5%。但是小细胞肺癌的治疗进展非常缓慢，真正可行的治疗靶点以及能显著提升生存率的精准疗法尚未出现。

　　在该项研究中，研究人员收集了112例接受了手术切除的中国小细胞肺癌患者的肿瘤及配对癌旁组织，并进行了全外显子组、转录组、蛋白质组及磷酸化蛋白质组的多组学整合分析。

　　首先，研究发现，TP53和RB1的体细胞突变及拷贝数缺失是小细胞肺癌的主要基因变异。而与西方人群相比，中国人群ZFHX3的基因突变频率较高。TP53，FAT1和GNAS的基因突变对自身表达产生影响，且FAT1基因突变可通过促进细胞EMT表型加速小细胞肺癌的发生发展。拷贝数变异对mRNA和蛋白质表达存在顺式及反式调控作用，RB1缺失在蛋白质水平表现出显著的反式效应，而对mRNA影响较小。染色体5q缺失通过反式效应调控DNA合成、DNA损伤修复及细胞周期相关的蛋白质表达，可能是小细胞肺癌发生发展的重要机制。

　　其次，对肿瘤组织和配对癌旁组织的蛋白质组学特征进行对比分析，研究人员发现了一系列与小细胞肺癌发生发展密切相关的蛋白质、磷酸化位点及活性显著变化的激酶（CHEK1、ATR、ATM、CDK2、GSK3A）。结合患者生存信息，研究人员鉴定到两个与预后显著相关的蛋白质HMGB3和CASP10，HMGB3在肿瘤中显著高表达，其表达越高则预后越差；CASP10的表达水平较低，且与患者预后较差相关。独立临床队列的免疫组化分析证实了HMGB3和CASP10表达与预后的相关性，提示其具有潜在的临床预后指示价值。进一步生物学实验表明，HMGB3可通过转录调控细胞连接相关基因表达促进小细胞肺癌的细胞迁移。

　　研究人员对小细胞肺癌的免疫微环境特征进行了系统分析，并根据免疫细胞浸润水平进行免疫分型，发现大多数小细胞肺癌属于冷肿瘤亚型，且预后较差。仅有少数属于热肿瘤亚型，具有interferon-gamma通路、抗原呈递等免疫相关通路的激活，及免疫检查点（如CTLA4、PD-L1、PD-1）分子表达的上调，可能受益于免疫治疗。ZFHX3突变在热肿瘤中显著富集，与免疫细胞浸润水平升高密切相关，ZFHX3突变患者具有更好的治疗响应，ZFHX3突变或可作为小细胞肺癌免疫治疗受益的生物标志物，为更加精准的肿瘤免疫治疗提供了重要线索。

　　借助机器学习算法对多组学数据进行聚集分类，107份小细胞肺癌肿瘤样本被划分为4个不同的亚型（nmf1~nmf4）。这些亚型各自表现出特异性的治疗脆弱性，例如，nmf2亚型高度表达DLL3，提示可能对双特异性抗体疗法Tarlatamab等抗DLL3药物有更好的应答，而nmf3亚型具有RTK信号上升的特征，因此更可能从安罗替尼等RTK抑制剂的治疗中获益。这些亚型与相应特征的发现，将有助于指导小细胞肺癌的临床治疗选择。研究人员还建立了大规模的患者样本来源肿瘤的小鼠移植瘤（PDX）模型和人小细胞肺癌细胞系来源的小鼠移植瘤（CDX）模型，并对其进行基因组学和蛋白质组学整合分析，在进行类似的分子分型的基础上验证了基于临床样本分子分型的针对性治疗策略。

　　该研究为小细胞肺癌的病理机制解析、预后检测、分子分型及个性化治疗提供了理论依据，同时产生的高质量大数据将为广大小细胞肺癌基础与临床研究者提供支持，推动小细胞肺癌研究领域的发展。

　　同济大学医学院/附属上海市肺科医院/上海药物研究所刘倩博士、上海市肺科医院章靖博士、分子细胞卓越中心郭晨晨博士、王梦成博士、同济大学生命科学与技术学院王晨飞教授为该文共同第一作者。同济大学医学院/附属上海市肺科医院张鹏教授、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、分子细胞卓越中心季红斌研究员和高大明研究员为该文共同通讯作者。该项目得到美国国立癌症研究院Henry Rodriguez博士、Ana I. Robles博士、华盛顿大学丁丽教授、美国贝勒医学院章冰教授、约翰斯-霍普金斯大学张会教授、耶鲁大学刘延盛教授的大力支持。该项目获得了国家自然科学基金委杰出青年科学基金项目、重大项目、科技部国家重点研发计划、上海市优秀学术带头人项目、上海市市级科技重大专项、博士后科学基金等项目的资助，以及分子细胞卓越中心分子生物学技术平台和动物实验技术平台的帮助与支持。

　　文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01335-1

小细胞肺癌多组学研究的图解摘要