清华大学发现抗疱疹病毒广谱抗病毒药物的靶标

　　

人类疱疹病毒包括α、β和γ亚家族，是一种广泛流行的DNA包膜病毒，能够在人类中建立终身潜伏感染并引起各种疾病。其中，单纯疱疹病毒(HSV)属于α疱疹病毒群，感染人群广泛，可引起口腔或生殖器疱疹等症状。作为一种包膜病毒，HSV具有一系列参与病毒识别、粘附和感染过程的糖蛋白。其中，gB作为病毒融合蛋白，介导病毒与宿主细胞膜的融合，在整个疱疹病毒家族中具有高度保守性。因此，gB是一种理想的抗病毒药物或抗体靶点。然而，缺乏HSV中和表位的结构信息阻碍了抗体药物和疫苗靶点的设计。

研究小组利用293F表达系统成功纯化了HSV-1 gB/D48 Fab复合物。他们通过体外结合和中和实验验证了D48抗体通过与gB结合有效地中和HSV-1病毒感染。随后，他们利用冷冻电镜以3.04 ?的分辨率解析了与D48结合的HSV-1 gB的结构。结构表明HSV- 1gb由5个不同的结构域组成，D48 Fab主要与DII结构域结合。具体来说，D48轻链的LCDR1、LCDR3和FR2的残基R418、D422、N430、H433和Q438与DII呈极性相互作用，这些关键残基上的丙氨酸突变显著降低了HSV-1 gB与D48的相互作用。

在获得与HSV-1 gB结合的中和抗体的高分辨率复杂结构后，研究小组对HCMV和EBV gB的中和表位进行了平行比较。他们发现HCMV的中和抗体SM5-1和EBV的中和抗体3A3也与gB的DII结构域结合。此外，他们还发现了这些域的交叉疱疹病毒保守性。抗体结合的足迹未发现与保守残基重叠，这表明可能存在具有广谱中和疱疹病毒活性的抗体(图1J)。此外，研究小组比较了HSV、HCMV和EBV gBs复合物中DII结构域的结构与抗体的相应融合前构象。这种比较得到的重组结构表明，融合前构象中的DII结构域保留了结合中和抗体的能力，表明融合前和融合后状态下的抗原表位呈现都是保守的。

总之，本研究创新性地提出了疱疹病毒家族中的gB DII结构域构成了一个广泛保守的中和性表位结构域。它强调了抗原表位在融合前和融合后构象中的暴露，为开发抗疱疹病毒的广谱药物和疫苗提供了重要的见解。

Sun, C., et al. (2023). The structure of HSV-1 gB bound to a potent neutralizing antibody reveals a conservative antigenic domain across herpesviruses.