Nat Chem Biol丨夏朋延课题组揭示甘油三酯脂肪酶ATGL抑制非经典炎症小体新机制

　　

2024年2月27日，北京大学医学部基础医学院夏朋延研究员团队在Nature Chemical Biology上发表题为“Adipose triglyceride lipase suppresses non-canonical inflammasome by hydrolyzing LPS”的研究论文。研究人员通过基因筛选，鉴定出非经典炎症小体的负性调控因子脂肪甘油三酯脂肪酶ATGL，并发现ATGL催化胞内脂多糖LPS水解的重要功能，验证了ATGL通过水解脂多糖LPS的酰化侧链从而抑制非经典炎症小体活化，对领域内非经典炎症小体活性调控的重要机制进行补充，可为败血症的治疗提供新思路。

小鼠caspase-11或人caspase-4对脂多糖LPS的胞内识别是激活非经典炎症小体的重要事件，在内毒素血症和革兰氏阴性菌感染引发的败血症中发挥重要作用，但是否存在参与胞内LPS识别的负性调控因子目前仍不清楚。本研究基于CRISPR/Cas9技术进行基因筛选，鉴定出ATGL为细胞内LPS信号的负性调控因子。在ATGL敲除及过表达的BMDM原代细胞中验证了ATGL对胞内LPS引发的非经典炎症小体活化的抑制作用，并通过免疫荧光染色，观察到细胞内ATGL与LPS的共定位。通过AlphaFold结构预测及Co-IP/Pull down实验确定ATGL与LPS结合的具体区域。ATGL与Caspase-11竞争性结合LPS，但ATGL酶活突变体在不影响ATGL与LPS结合的情况下失去对非经典炎症小体的抑制作用，表明ATGL通过催化活性发挥作用。此前研究表明ATGL催化甘油三酯第一酯键水解，并能通过转酰基反应催化直链脂肪酸生成，由于LPS侧链存在酯键，推测ATGL通过催化LPS侧链酯键水解抑制胞内LPS信号。通过PAS染色及质谱分析，证实了ATGL催化LPS含酯键的酰化侧链的水解。细胞实验表明，ATGL水解后的LPS不再激活非经典炎症小体，ATGL抑制剂能显著增强非经典炎症小体活化。在小鼠实验中，ATGL敲除小鼠或ATGL抑制剂处理小鼠在LPS注射诱导的败血症模型中的生存率显著下降，体内炎症因子IL-1β水平显著上升。该研究揭示了甘油三酯脂肪酶ATGL通过水解LPS酰化侧链抑制非经典炎症小体活化的全新作用机制，为内毒素血症、败血症等相关疾病提供了新的潜在的治疗靶点。

该研究的第一完成单位是北京大学基础医学院，北京大学基础医学院免疫学系夏朋延研究员为本文通讯作者。北京大学基础医学院博士研究生李维涛、刘倩女是本文的共同第一作者。本研究受到北京市自然科学基金、国自然的研究资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01569-6