解锁艾滋病毒的秘密进入:研究揭示了它如何破坏细胞核

芝加哥大学的研究人员发现了HIV的衣壳结构是如何使病毒进入细胞核的，这为病毒的复制机制和药物开发的潜在靶点提供了新的见解。这项研究强调了衣壳弹性和核孔作用的重要性，标志着对HIV的理解取得了重大进展，并为对抗病毒提供了新的策略。

　　

芝加哥大学的化学家们成功地组装了一个巨大的核孔复合物和HIV-1病毒衣壳模型

因为病毒必须劫持别人的细胞进行复制，它们已经变得非常擅长于此——发明各种各样的把戏。芝加哥大学的两位科学家的一项新研究揭示了艾滋病毒在侵入细胞时是如何蠕动进入细胞核的。

根据他们的模型，HIV衣壳呈锥形，其较小的一端指向细胞核的孔，然后将自己棘轮插入。一旦孔足够开放，衣壳就有足够的弹性可以挤进去。重要的是，科学家们说，衣壳的结构灵活性和孔本身在渗透过程中都起着作用。

这一发现是通过模拟数千种蛋白质的相互作用而得出的，它将为更好地了解艾滋病毒指明道路，并为治疗药物提供新的靶点。芝加哥大学的研究科学家、该论文的第一作者Arpa Hudait说:“例如，你可以尝试使艾滋病毒的衣壳弹性降低，我们的数据表明，这将阻碍它进入细胞核的能力。”

该研究还提供了核孔本身的最广泛的模拟，这在许多生物过程中是重要的。

衣壳VS细胞

Hudait是Gregory Voth实验室的成员，专门从事模拟，以揭示病毒攻击细胞时发生的复杂生物过程。

在这种情况下，Voth和Hudait关注的是HIV衣壳——一种包含HIV遗传物质的胶囊，它进入宿主细胞的细胞核，迫使细胞复制关键的HIV成分。

衣壳是一种复杂的机器，由一千多种蛋白质组装成一个圆锥形，有一个更小和更大的一端。为了进入宿主细胞核，它必须潜入。但科学家们并不知道这是如何发生的。“这部分多年来一直是个谜，”该论文的资深作者Voth说。“例如，很长一段时间以来，没有人确定衣壳是在进入孔之前还是之后破裂的。”

最近的成像研究表明，衣壳在通过核孔复合体时保持完整。这实际上是细胞核发送和接收信息的邮件槽。

“孔隙复合体是一种令人难以置信的机器;它不能让任何东西进入你的细胞核，否则你就有麻烦了，但它必须让相当多的东西进入。不知何故，HIV衣壳找到了潜入的方法。”Voth说。“问题是，我们无法观看直播。你必须进行英勇的实验努力，才能得到一个单一的、即时的快照。”

为了填补这一空白，Hudait建立了一个艰苦的HIV衣壳和核孔复合物的计算机模拟-解释了数千种蛋白质一起工作。

通过模拟，科学家们发现，首先将其最小的一端楔入孔中，然后逐渐棘轮进入，衣壳进入孔中要容易得多。Voth说:“它不需要主动做功，它只是一个物理现象——我们称之为静电棘轮。这有点像你曾经被安全带勒紧，它只会越来越紧。”

他们还发现，孔和衣壳在移动过程中都会变形。有趣的是，构成衣壳结构的分子晶格会形成一些不那么有序的小区域，以适应压力的压力。“它不像固体压缩或膨胀，正如人们可能预期的那样，”Hudait说。

这一发现可能有助于解释为什么衣壳是锥形的，而不是像圆柱体那样的形状，乍一看，圆柱体似乎更容易通过孔。

科学家们说，艾滋病毒在体内传播的每一个细节都是一个发现弱点的机会，可以针对这些弱点开发药物。这也是从更广泛的意义上看生物学的一个基本方面。

Voth说:“我认为这种模型也为我们提供了一种新的方式来了解有多少东西进入细胞核，而不仅仅是艾滋病毒。”

参考文献:“HIV-1 capsid shape, orientation, and entropic elasticity regulate translocation into the nuclear pore complex” by Arpa Hudait and Gregory A. Voth, 19 January 2024, Proceedings of the National Academy of Sciences.